侵襲性念珠菌病流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀

侵襲性念珠菌病的流行病學(xué)

及治療現(xiàn)狀—文獻(xiàn)閱讀及匯報EpidemiologyofInvasiveCandidiasis:aPersistentPublicHealthProblem

CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Jan.2007,p.133–163References：327M.A.Pfaller,D.J.Diekema內(nèi)容侵襲性念珠菌病的發(fā)病率侵襲性念珠菌的菌群分布念珠菌對常用藥物的敏感性侵襲性念珠菌病的防治策略侵襲性念珠菌病的發(fā)病率，菌群分布，時間及地域不同？常見真菌流行病學(xué)報道單獨某類科室的報道尸檢的報告出院數(shù)據(jù)的調(diào)查人群調(diào)查—多個實驗室中心的參與念珠菌菌血癥的發(fā)生率地區(qū)年份地點n/100,000/yr歐洲1995-1999芬蘭1.91991-1994挪威2.02001-2003挪威3.01995-1999冰島4.92002-2003巴塞羅拉4.32003-2004丹麥11.0美國1998-2001愛荷華6.01992-1993舊金山7.11992-1993亞特蘭大8.71998-2000康州7.11998-2000巴爾的摩24加拿大1999-2004卡爾加里2.8念珠菌菌血癥在美國院內(nèi)獲得性血行感染的第四位〔9%〕WenzelRP.C.I.D2004BSI念珠菌比例%粗死亡率ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0總計n=20,9789.039.2念珠菌菌血癥在中國彭佳等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;11,1289-90黃海霞等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;7:825-827胡云建等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2007;6:729-731王倩等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2007;4:472-474醫(yī)院時間血培養(yǎng)陽性真菌念珠菌*西南醫(yī)院04-0511072北京醫(yī)院03-065926255(9.3)中國醫(yī)科大學(xué)附院01-0514689393(6.3)溫醫(yī)附院97-0001-042997507013958(19.3)129(17.2)*血培養(yǎng)陽性中的百分比%念珠菌菌血癥在日本JapanInvasiveMycosisSurveillance(JIMS)

156中心,2002年

所有血培養(yǎng)念珠菌陽性的病例

共收集535株CVC占陽性病人的85%Takakura.JAntimicrobChemother2004念珠菌菌血癥在臺灣SurveillanceofMulticenterAntimicrobial

Resistance臺灣的七個教學(xué)醫(yī)院2003年3月到8月

391血液標(biāo)本來源念珠菌Hsueh.

AntimicrobAgentsChemother2005;49:512-7Chen.JAntimicrobChemother2003;52:71-7念珠菌菌血癥在臺灣臺大醫(yī)院1981-2000念珠菌菌血癥的科室分布Barcelona研究02-03年n=345例門診病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%89%CVC粗死亡率44%年發(fā)生率4.3例/100,000人美國侵襲性念珠菌的發(fā)生率29282726252423222120199697989900010203年發(fā)生率/100,000人/10,000出院患者1996-2003年NHDS://美國侵襲性曲霉菌的發(fā)生率4.24.03.83.63.43.23.02.82.62.42.22.09697989900010203年發(fā)生率/100,000人/10,000出院患者1996-2003年NHDS://美國IC及IA的死亡率死亡率/100,000人群0.80.60.40.2091929394959697989900010203年念珠菌病曲霉菌病念珠菌病原構(gòu)成-時間變遷Pfalleretal.JClinMicrobiol2007;6:1735–1745ARTEMISDISKSurveillanceProgram占總念珠菌的%ARTEMIS中國念珠菌病原構(gòu)成-時間變遷朱德妹等中國抗感染化療雜志2007占總菌株的%念珠菌病原菌構(gòu)成-中國地區(qū)時間菌株數(shù)菌株構(gòu)成的%白色光滑

近平滑熱帶克柔其他西南醫(yī)院*04-057244.44.231.9北京醫(yī)院*03-06554027.312.714.55.5

溫醫(yī)附院*97-005848.301-0412933.3廣東**98-01151276.34.22.202-04161066.811.14.0ARTEMIS**01-0576836216.51.614.41.8彭佳等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;11,1289-90黃海霞等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;7:825-827胡云建等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2007;6:729-731張軍民等中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志2007;1:27-30朱德妹等中國抗感染化療雜志2007;1:14-8*血培養(yǎng)標(biāo)本**多種來源標(biāo)本IC的病原菌構(gòu)成-地區(qū)差異地區(qū)時間菌株數(shù)菌株構(gòu)成的%白色光滑

近平滑熱帶克柔其他美國98-00935

4524

13122北美01-04277351221472挪威91-031415

70

13672臺灣94-00109550121421<1歐洲01-04251560101295亞太01-041344561016142拉美01-041565507

16202丹麥03-043076320443西班牙01-061997471219105均來自多中心的調(diào)查不同地區(qū)BSI念珠菌的構(gòu)成念珠菌對常用藥物的敏感性？念珠菌對兩性霉素B的敏感性菌種菌株數(shù)MIC〔μg/ml〕E-test50%90%白色念珠菌41950.51光滑94924克柔23448葡萄牙1030.251都柏林1010.250.5C.Guilliermondii1020.251皺褶1314Pfalleretal.CurrDrugTargets2005.6:929–943Pfalleretal.JClinMicrobiol2004；42:4977–4979Pfalleretal.JClinMicrobiol2004；42:3142–3146.氟康唑的耐藥情況白色、熱帶、近平滑念珠菌對氟康唑的敏感性仍較好，但是光滑和克柔的耐藥率高。耐氟康唑菌株%〔直徑<=14mm〕97-9899000102030405總計白色0.80.81.51.01.51.41.61.61.5光滑18.522.814.318.314.716.914.315.215.8熱帶4.23.53.13.06.65.03.53.84.4近平滑2.02.82.94.23.93.03.34.23.6克柔56.571.568.1

70.478.9

80.278.179.277.8種屬ARTEMISDISKSurveillanceProgramPfaller.JClinMicrobiol2007伏立康唑的耐藥情況耐伏立康唑菌株%〔直徑<=13mm〕Y01Y02Y03Y04Y05總計白色0.81.11.11.51.51.2光滑9.88.511.510.49.610.1熱帶4.78.16.74.94.55.8近平滑1.92.31.51.91.91.9克柔8.06.18.1

8.37.9

7.7種屬ARTEMISDISKSurveillanceProgramPfaller.JClinMicrobiol2007唑類的交叉耐藥情況ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐藥菌株對伏立康唑的敏感性菌屬菌株數(shù)%S%SDD%R白念128928.88.362.9光滑245617.323.259.5熱帶45717.713.668.7近平滑31936.720.742.6克柔267479.111.49.4抑菌圈：S,≥17mm;SDD,14to16mm;R,≤13mm.伏立康唑結(jié)合克柔P450酶較Flu強，交叉耐藥情況不如光滑明顯Pfaller.JClinMicrobiol2007三唑類的敏感性-光滑念珠菌光滑念珠菌在唑類存在明顯交叉耐藥情況Pfaller.JClinMicrobiol2007ARTEMISDISKSurveillanceProgramARTEMIS中國耐氟康唑菌株%（直徑<=14mm）0102030405總計白色2.21.32.01.32.21.7光滑6.115.014.59.917.513.7熱帶2.31.04.34.85.64.6近平滑016.710.310.36.88.3克柔081.335.0

66.782.7

68.3種屬氟康唑的耐藥情況朱德妹等中國抗感染化療雜志2007N=8000株ARTEMIS中國耐伏立康唑菌株%（直徑<=13mm）0102030405總計白色1.10.71.81.41.71.5光滑6.114.211.07.811.610.2熱帶01.03.74.45.34.2近平滑016.73.46.92.34.1克柔06.310.5

11.87.5

9.2種屬伏立康唑的耐藥情況朱德妹等中國抗感染化療雜志2007N=7978株ARTEMIS中國唑類的交叉耐藥情況氟康唑耐藥菌株對伏立康唑的敏感性菌屬菌株數(shù)%S%SDD%R白念7716.918.264.9光滑17416.117.266.7熱帶5123.519.656.9近平滑10203050克柔9681.38.310.4抑菌圈：S,≥17mm;SDD,14to16mm;R,≤13mm.伏立康唑結(jié)合克柔P450酶較Flu強，交叉耐藥情況不如光滑明顯朱德妹等中國抗感染化療雜志2007三唑類的敏感性-光滑念珠菌三個大型的多中心監(jiān)測唑類的體外活性藥物菌株數(shù)及MIC值PfallerCuenca-EstrellaOstrosky-ZeichnernMIC50MIC90nMIC50MIC90nMIC50MIC90

伊曲康唑10541.02.02440.251.04581.04.0泊沙康唑6071.02.02440.251.04581.02.0伏立康唑6070.251.02440.251.04580.251.0Pfalleretal.DiagnMicrobiolInfectDis2004;48:201–205Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:3807–3810Cuenca-Estrellaetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:917–921Ostrosky-Zeichneretal.AntimicrobAgentsChemother2003;47:3149–3154.唑類藥物總體來說唑類〔包括氟康唑〕對念珠菌的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢，并且在光滑及克柔耐藥情況嚴(yán)重氟康唑及伊曲康唑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致了相似的耐藥機(jī)制，有交叉耐藥情況。這就要求我們對于已使用過一種唑類預(yù)防的病人，發(fā)生真菌感染時強調(diào)藥敏試驗。念珠菌對卡泊芬凈的敏感性卡泊芬凈對念珠菌的體外活性-兩個大型多中心調(diào)查種屬菌株數(shù)及MIC值PfalleraOstrosky-ZeichnerbnMIC50MIC90nMIC50MIC90白色念珠菌14830.030.067330.50.5光滑3560.030.064580.51.0熱帶2690.030.063070.51.0克柔630.060.25501.02.0近平滑3830.51.03912.02.0aMICsdeterminedinRPMIbroth,witha24-hincubationandaprominentinhibitionendpoint.bMICsdeterminedasdescribedinfootnote“a〞exceptfora48-hincubation.卡泊芬凈常規(guī)用藥劑量，第一天開始就能到達(dá)谷濃度超過1μg/mlPfalleretal.JClinMicrobiol2006;44:760–763Ostrosky-Zeichner.AntimicrobAgentsChemother2003卡泊芬凈—穩(wěn)定的MIC卡泊芬凈對念珠菌的體外活性—上市前后的比較年份菌株數(shù)特定MIC〔μg/ml〕時的累積敏感率%0.120.250.51>892-003322889398991000117838895999910002223985919899100032287818998991000418888289989910001-04819784919899100Pfalleretal.JClinMicrobiol2006;44:760–763卡泊芬凈對唑類耐藥株仍有活性卡泊芬凈對315株氟康唑耐藥念珠菌的活性菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%0.120.250.512白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427念珠菌對卡泊芬凈的耐藥念珠菌病患者對卡泊芬凈的臨床及體外耐藥研究菌屬感染部位菌株數(shù)MIC同時耐藥Moudgal近平滑心內(nèi)膜炎62–>16卡泊芬凈唑類Dodgson光滑菌血癥150.12–>8卡泊芬凈唑類Krogh-Madsen光滑菌血癥40.5–>8卡泊芬凈兩性霉素B唑類Hernandez白色食道炎30.25–>64卡泊芬凈唑類Hernandezetal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:1382–1383Dodgsonetal.ClinMicrobiolInfect2005;11(Suppl.2):364Krogh-Madsenetal.ClinInfectDis2006;42:938–944Moudgaletal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:767–769如何判定卡泊芬凈的MIC

與臨床療效的相關(guān)性根據(jù)卡泊芬凈對念珠菌的MIC分布特點及藥代動力學(xué)特點，MIC≤2μg/ml可預(yù)測有效根據(jù)藥效動力學(xué)，在MIC=2時能夠到達(dá)AUC/MIC=60或Cmax/MIC≥4:1已有的臨床數(shù)據(jù)提示對卡泊芬凈耐藥的菌株多為MIC≥4。故MIC≥4提示有耐藥可能，但還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗證。Pfaller.Clinicalmicrobiologyreview2007念珠菌病治療效果已經(jīng)很理想？美國念珠菌菌血癥的歸因

死亡率、LOS、費用時間地點死亡率(%)LOS(天)費用$83-86Iowa38.030.096Baltimore19.017.021,59097-01Iowa49.010.598-99Connecticut19.03.46,21498-00Baltimore24.012.929,09400US/兒童10.021.192.26600US/成人14.510.1

39,33100St.Louis35.744,051均來自病例對照及隊列研究Candidemia相關(guān)的住院費用的增加分類費用$%總計44,536100住院天數(shù)37,68184.6抗真菌治療4,71010.5診斷程序1,5133.4藥物不良事件6101.4Rentzetal.ClinInfectDis1998;27:781–788.延誤治療的危害-時間延誤治療是念珠菌菌血癥住院病死率增加的危險因素延誤治療定義為：系統(tǒng)性抗真菌藥物在第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后12hr以上才給藥Morrell.AntimicrobAgentsChemother2005延誤治療的危害-時間延誤治療是念珠菌菌血癥住院病死率增加的危險因素Garey.CID2006：43死亡率%氟康唑給藥時間給藥時間：第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后到用藥的時間間隔不恰當(dāng)治療的危害-療程療程不充分對念珠菌菌血癥死亡率的影響充分治療：第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后系統(tǒng)性抗真菌治療>=7天Morganetal.InfectControlHospEpidemiol.2005防治侵襲性念珠菌病的一點新內(nèi)容危險因素-非特異性按危險因素進(jìn)行分層預(yù)防，搶先治療，經(jīng)驗性治療高風(fēng)險人群念珠菌感染的機(jī)制因素真菌粘膜和皮膚屏障的破壞念珠菌中性粒細(xì)胞功能障礙〔數(shù)量或質(zhì)量〕念珠菌代謝異常念珠菌年齡〔<1y或>70y〕念珠菌其它(如廣譜抗生素、化療、移植等〕Segaletal.ClinInfectDis2006;42:507–515住院病人念珠菌菌血癥的危險因素危險因素可能的機(jī)制抗感染藥物*真菌定植、經(jīng)血管途徑化療*免疫抑制、粘膜損害定植*經(jīng)粘膜移位胃酸分泌減少*定植及移位插入導(dǎo)管*直接血管途徑侵入、污染TPN*直接血管途徑侵入、污染、高血糖粒缺<500/mm3*免疫抑制外科手術(shù)〔胃腸道〕*感染來源、血管途徑腎功能衰竭/血透*免疫抑制、感染來源其它……*獨立危險因素念珠菌積分〔Candidascore〕Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵襲性念珠菌病的預(yù)測因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手術(shù)史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311嚴(yán)重的膿毒血癥7.684.14–14.222積分>2.5的患者能夠在早期應(yīng)用抗真菌藥物中獲益防治念珠菌病的第一步：預(yù)防洗手〔酒精或洗必泰〕減少念珠菌的定植：40%的人員依從性中心靜脈插管及護(hù)理的教育抗感染藥物的使用控制，尤其是抗厭氧菌藥物。哌拉西林/他唑巴坦，萬古霉素預(yù)防抗真菌治療：氟康唑預(yù)防在粒缺患者的作用確立，但其他人群中尚需研究CoopersmithCrit.CareMed.2002抗真菌預(yù)防的作用薈萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌預(yù)防作者研究數(shù)病人數(shù)病人群預(yù)防的作用IFI死亡率耐藥Playford121,606ICU,surgical↓50%*↓25%*無上升Vardakas7941SICU↓75%↓25%無上升Cruciani91,226SICU↓80%↓79%NAHo.7814高風(fēng)險surgical↓79%無下降NAShorr4626SICU↓55%無下降無上升預(yù)防的藥物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638.Vardakasetal.CritCareMed2006;34:1216–1224.Crucianietal.IntensiveCareMed2005;31:1479–1487.Hoetal.CritCare2005;9:R710–R717.Shorretal.CritCareMed2005;33:1928–1935.預(yù)防的目標(biāo)人群氟康唑預(yù)防對不同危險因素患者的影響-ICU及外科發(fā)生率（n/100人）未預(yù)防預(yù)防避免的IFI/100人避免一例IFI發(fā)生需預(yù)防的病人數(shù)發(fā)生IC的風(fēng)險舉例低(<1%)沒有危險因素*10.470.53188一般(2%)ICU人群*20.941.0694高(11%)合并危險因素*：115.25.817糖尿病、開始血液透析、TPN、廣譜抗生素非常高(20%)同上@

209.410.69Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638*Rexetal.ClinInfectDis2001;32:1191–1200@Paphitouetal.MedMycol2005;43:235–243.有研究者推薦：ICU人群充分院感管理的前提下，IC發(fā)生率>10%的人群,使用藥物預(yù)防總結(jié)侵襲性念珠菌依然是個嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題近十年來盡管有抗真菌藥物進(jìn)展，IC相關(guān)的發(fā)病率及死亡率、住院日、花費并沒有改變各個地區(qū)念珠菌的種群不一致，沒有一種上市藥物能夠不受耐藥開展的影響今后的開展方向：要求能夠?qū)δ钪榫M(jìn)行種群鑒定及各個藥物MIC測定來指導(dǎo)臨床用藥治療的延誤直接導(dǎo)致死亡率的增加，早期診斷、危險分層是關(guān)鍵，早期預(yù)防治療還是搶先治療是研究的熱點Pfaller.Clinicalmicrobiologyreview2007卡泊芬凈的簡單介紹

卡泊芬凈-作用機(jī)制卡泊芬凈是首例新一代抗真菌藥，是葡聚糖合成抑制劑，也叫做棘白菌素葡聚糖合成抑制劑可能提供療效和耐受性的作用機(jī)制獨特抗菌譜包括念珠菌及曲霉菌AdaptedfromMarcoFetalDiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33–37;GrollAHetalAdvPharmacol1998;44:343–500;GraybillJRetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:1775–1777;GrollAH,WalshTJCurrOpinInfectDis1997;10:449–458.1-小時輸液不必事先給予其它藥物以下用藥不必調(diào)整劑量第1天第1天之后70mg/天*腎功能不全患者輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5到6分)**老年人50mg/天卡泊芬凈給藥*侵襲性曲霉菌病和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者;食道和/或口咽念珠菌病患者,50mg/天**侵襲性曲霉菌病和中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7到9分),推薦首次負(fù)荷劑量70mg之后調(diào)整劑量到每日35mg。患有食道和/或口咽念珠菌病的和中度肝功能不全的患者,推薦每日劑量為35mg，不用負(fù)荷劑量。對嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh評分>9分)的患者沒有臨床經(jīng)驗?？瀑愃乖谇忠u性念珠菌病的臨床研究侵襲性念珠菌病(試驗方案014)

研究設(shè)計多中心,隨機(jī),雙盲,對照研究比照卡泊芬凈與兩性霉素B靜脈內(nèi)抗真菌治療中斷時出現(xiàn)比較理想的臨床緩解和比較理想的微生物評價的比例患者患者(>18周歲)按中性粒細(xì)胞減少的狀態(tài)分層卡泊芬凈: 兩性霉素B:

114例患者(90例患有念珠菌血癥) 125例患者(91例患有念珠菌血癥)–50mg/天 –0.7–1.0mg/kg/天

(在第1天負(fù)荷劑量70mg) 中性粒細(xì)胞減少的患者 –0.6–0.7mg/kg/天

非-中性粒細(xì)胞減少的患者AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2021–2029.卡泊芬凈

80/109AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2021–2029.兩性霉素B

71/115MITT(n=224)p=0.0901