維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應用的中國實踐方案(2019完整版)

維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應用的中國實踐方案（2019完整版）摘要維生素D及其類似物的不足/缺乏在我國普通人群和慢性腎臟病（CKD）患者中廣泛存在，維生素D及其類似物亦廣泛應用于CKD患者治療。盡管多個國內(nèi)外臨床實踐指南或?qū)＜夜沧R對維生素D及其類似物合理應用做出了規(guī)范，但多為針對某一疾病或并發(fā)癥，缺乏針對CKD患者維生素D及其類似物的整體指導建議。并且，基于循證醫(yī)學證據(jù)的臨床實踐指南中，對維生素D及其類似物的藥理作用闡述不足，對如何依據(jù)CKD患者不同病理生理狀態(tài)合理選擇維生素D及其類似物進行個體化治療的指導不足。因此，本方案針對CKD診療實踐中的常見問題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來源、代謝與分類、藥理機制、適應范圍、臨床檢測與管理目標、不同病理生理狀態(tài)下臨床用藥選擇和治療方案以及不良反應與注意事項。旨在指導臨床醫(yī)生在CKD診療過程中，合理應用維生素D及其類似物，提高臨床診療水平。并且，隨著更多國內(nèi)外相關研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來重新修訂。慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）的防治是全球性公共衛(wèi)生問題。2010年我國CKD患病率10.8%，約1.2億患者[1]。我國人群中維生素D缺乏癥普遍存在，中國營養(yǎng)與健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，維生素D缺乏（25羥維生素D<50nmol/L）患病率，兒童青少年男性50.0%，女性56.5%[2]；60歲以上人群男性34.1%，女性44.0%[3]。維生素D不足或缺乏與CKD高發(fā)病率相關。大多數(shù)CKD患者合并維生素D不足（25羥維生素D<75nmol/L），幾乎所有的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）患者存在維生素D不足[4]。中國南方CKD合并維生素D不足患病率，1~2期CKD患者92.3%[5]，3~5期CKD患者96.7%[6]；我國2型糖尿病患者中維生素D不足患病率，男性56.5%，女性76.1%，是糖尿病腎病的獨立危險因素[7]。維生素D及其類似物包括普通維生素D[植物源性麥角鈣化醇（維生素D2）和動物源性膽鈣化醇（維生素D3）]和活化維生素D{25羥維生素D3[25（OH）D3]、1α-羥維生素D2[1α-（OH）D2]、1α-羥維生素D3[1α-（OH）D3]、1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]及19-去甲-1，25-二羥維生素D2[19-nor-1，25（OH）2D2]、1，25-二羥22-奧沙維生素D3[1，25（OH）2OXAD3]等}。維生素D經(jīng)典的藥理作用是作用于骨骼、腸道、腎臟和甲狀旁腺等細胞維生素D受體（VDR），調(diào)節(jié)鈣平衡和骨代謝，并具有協(xié)調(diào)神經(jīng)肌肉、調(diào)節(jié)免疫功能及細胞增殖和分化等多種生物學作用[4]；臨床上廣泛用于低鈣血癥、維生素D依賴性佝僂病、骨質(zhì)疏松、SHPT，以及防治自身免疫病、心血管疾病及腫瘤等慢性疾病，特別在CKD患者應用廣泛[8,9,10,11,12,13]。但維生素D應用不當亦可帶來諸多不良反應，包括維生素D中毒、高鈣血癥及其引起的眩暈、惡心、嘔吐、便秘、肌無力、骨痛等，以及全身血管鈣化、腎和關節(jié)等軟組織鈣沉積，并可導致血壓升高、腎衰竭及小兒生長發(fā)育停止。因此，維生素D的合理使用非常重要。本方案針對CKD診療實踐中常見問題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來源、代謝與分類、藥理機制、適應范圍、臨床檢測與管理目標、臨床用藥方案及不良反應與注意事項。本方案由國內(nèi)腎臟病和血液凈化領域的專家共同合作完成。專家們借鑒國內(nèi)外相關指南和文獻，并基于個人臨床經(jīng)驗和觀點，經(jīng)過反復討論達成共識。需特別指出的是，在許多方面缺乏確鑿證據(jù)，特別是國內(nèi)相關研究還亟待深入的情況下，隨著更多國內(nèi)外相關研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來重新修訂。制定本方案旨在指導臨床醫(yī)生在CKD診療過程中，正確認識和合理使用維生素D及其類似物，提高CKD臨床診療水平。維生素D的來源與代謝●人體內(nèi)80%~90%維生素D來源于自身合成，10%~20%來源于食物中的普通維生素D?！衿胀ňS生素D經(jīng)肝臟、腎臟代謝活化成1，25（OH）2D3才具有生物學活性?！?，25（OH）2D3通過維生素D核受體（nVDR）和維生素D膜受體（mVDR）發(fā)揮生物學作用。人體內(nèi)80%~90%維生素D來源于皮下組織中7-脫氫膽固醇，經(jīng)皮膚在陽光紫外線β照射合成維生素D3；另外10%~20%維生素D來源于食物中的普通維生素D（維生素D2和維生素D3）。皮膚生成的維生素D3與血漿中維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合轉(zhuǎn)運至肝臟；食物中的維生素D2和維生素D3主要在空腸和回腸吸收，由淋巴系統(tǒng)運送至肝臟。在肝臟25羥化酶作用下，分別生成25（OH）D2和25（OH）D3；通過結(jié)合VDBP轉(zhuǎn)運至腎臟，經(jīng)近曲腎小管上皮細胞線粒體中的1α羥化酶和24羥化酶的作用，生成具有活性的1，25（OH）2D和24，25（OH）2D，但1，25（OH）2D的生物活性顯著高于24，25（OH）2D。1，25（OH）2D和24，25（OH）2D通過與血液VDBP結(jié)合轉(zhuǎn)運至靶器官，與靶器官細胞的VDR結(jié)合，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生物學作用。VDR廣泛分布于人體內(nèi)的腸道上皮細胞、甲狀旁腺細胞、腎小管細胞、成骨細胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的多種細胞[14]。VDR是甾體激素受體，屬類固醇激素/甲狀腺激素受體家族成員，可分為核受體（nVDR）和膜受體（mVDR）；其中nVDR途徑是活性維生素D的主要作用形式?；钚跃S生素D結(jié)合并激活nVDR，nVDR與視黃醛X受體（RXR）形成nVDR-RXR異二聚體，與靶基因啟動子序列中的維生素D反應元件區(qū)結(jié)合，調(diào)控信使RNA轉(zhuǎn)錄和相應蛋白表達，發(fā)揮對應的生理功能[15]。此外，活性維生素D結(jié)合mVDR，啟動非基因組機制，通過激活第二信使引起一系列快速生物學效應，由于不依賴基因轉(zhuǎn)錄，該作用發(fā)生迅速但不持久。1，25（OH）2D3生物活性最強，是25（OH）D3的100~200倍。1，25（OH）2D3主要在肝臟代謝，經(jīng)24位羧基化并氧化后降解，經(jīng)膽道排出。維生素D及其類似物的分類●普通維生素D包括維生素D2和維生素D3?！窕罨S生素D主要包括25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3、1，25（OH）2D3及19-nor-1，25（OH）2D2、1，25（OH）2OXAD3等。其中1，25（OH）2D3為非選擇性VDR激動劑；19-nor-1，25（OH）2D2和1，25（OH）2OXAD3為選擇性VDR激動劑?！?5（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3及1，25（OH）2D3對腸道黏膜細胞和甲狀旁腺細胞的VDR親和力無明顯差別；選擇性維生素D受體激動劑（VDRA）對甲狀旁腺細胞的VDR親和力強于腸道黏膜細胞，腸道鈣轉(zhuǎn)運作用相對較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。維生素D及其類似物作為一種類固醇激素，包括普通維生素D和活化維生素D?；钚跃S生素D（骨化三醇及其類似物）又稱VDRA，按其對不同器官VDR的親和力差異，分為選擇性和非選擇性VDRA。一、普通維生素D包括維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）。與維生素D2比，維生素D3組織清除慢，生物利用度高，建議作為首選制劑用于治療維生素D缺乏[16]。普通維生素D需要在體內(nèi)經(jīng)肝腎代謝形成1，25（OH）2D才具有生物活性，對腸道黏膜細胞和甲狀旁腺細胞的VDR親和力無明顯差別。二、活化維生素D活化維生素D主要包括25（OH）D3（骨化二醇）、1α-（OH）D2（多西骨化醇）、1α-（OH）D3（阿法骨化醇）、1，25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1，25（OH）2D2（帕立骨化醇）、1，25（OH）2OXAD3（馬沙骨化醇）等。其中骨化二醇無需肝臟代謝活化，但需要腎臟1α羥化酶活化后才具有生物學活性；多西骨化醇和阿法骨化醇無需腎臟代謝活化，但需要肝臟25羥化酶活化后才具有生物學活性；活性維生素D及其類似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和馬沙骨化醇等則具有完全生物學活性。骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非選擇性VDRA——骨化三醇，對腸道黏膜細胞和甲狀旁腺細胞的VDR親和力無明顯差別；帕立骨化醇和馬沙骨化醇為選擇性VDRA，對甲狀旁腺細胞的VDR親和力強于腸道黏膜細胞，因此腸道鈣轉(zhuǎn)運作用相對較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。此外，帕立骨化醇還具有上調(diào)甲狀旁腺上鈣敏感受體（CaSR）表達，增強甲狀旁腺細胞對鈣離子敏感性的作用，抑制甲狀旁腺激素分泌作用強于骨化三醇。維生素D的藥理作用維生素D具有下列藥理作用：●升高血鈣和血磷；●調(diào)節(jié)骨代謝：協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH），既促進骨生成，亦促進骨分解，引起骨鈣動員入血；●抑制甲狀旁腺細胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細胞CaSR表達，抑制PTH分泌；●增加肌力、平衡力，降低跌倒風險；●增強先天性免疫，減低適應性免疫；●防治心血管疾病、抗腫瘤及腎保護作用等。1．升高血鈣和血磷：維生素D上調(diào)腸黏膜細胞運鈣蛋白表達，促進腸道鈣吸收，并間接促進磷吸收；促進腎小管上皮細胞重吸收鈣；與甲狀旁腺激素PTH協(xié)調(diào)作用，減少腎小管磷排泄，并促進骨鈣動員入血。2．調(diào)節(jié)骨代謝：破骨細胞和成骨細胞是骨代謝的基礎，正常骨代謝是破骨細胞的酸化效應及蛋白水解酶引起的骨吸收與成骨細胞不斷分泌類骨質(zhì)間的平衡[17]。維生素D與PTH協(xié)調(diào)作用對保持骨代謝平衡具有重要作用。在維生素D的輔助下，脈沖方式穩(wěn)定釋放的PTH通過PTH受體激活Wnt信號通路，增加成骨細胞前體穩(wěn)定性，促進成骨細胞成熟，抑制成骨細胞凋亡，增加成骨細胞的數(shù)量和功能；而持續(xù)釋放高水平的PTH則激活核因子-κB（NF-κB）受體活化素配體（RANKL），促進NF-κB轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)上調(diào)破骨細胞形成基因，促進破骨細胞的生成、分化和成熟[18,19]；非生理性分泌的PTH造成骨形成與骨吸收的不平衡，引起骨量丟失和骨結(jié)構改變[20]。此外，成骨細胞分泌的細胞因子亦對破骨細胞的分化、成熟和信號傳遞起重要的調(diào)節(jié)作用，其中骨保護素是RANKL/RANK信號通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，與RANKL結(jié)合阻斷活化，抑制破骨細胞活性[21]；胰島素樣生長因子1抑制PTH刺激的破骨細胞形成數(shù)量，轉(zhuǎn)化生長因子β促進成骨，白細胞介素-6促進骨吸收、抑制骨形成[22]。3．抑制PTH分泌：維生素D抑制甲狀旁腺細胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細胞CaSR表達，增強甲狀旁腺細胞對鈣離子的敏感性，升高血鈣水平，抑制PTH分泌。4．增加肌力、平衡力，降低跌倒風險：維生素D通過骨骼肌和神經(jīng)細胞的VDR，優(yōu)化肌細胞形態(tài)，使骨骼肌的肌肉纖維面積增大；誘導神經(jīng)生長因子的合成，增強神經(jīng)肌肉的協(xié)調(diào)；具有減少跌倒風險的效果[23,24]。5．調(diào)節(jié)免疫：維生素D增強先天性免疫，減低適應性免疫。誘導單核巨噬細胞對病原微生物及腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，抑制單核細胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的功能；抑制B淋巴細胞分化增殖、漿細胞成熟及免疫球蛋白的產(chǎn)生，抑制T淋巴細胞分化及分泌多種細胞因子，抑制輔助性T細胞1（Th1）活化，促進輔助性T細胞2（Th2）分化，影響輔助性T細胞17（Th17）發(fā)育和功能，誘導調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生[25]。系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，血清維生素D正常/高水平以及接受維生素D治療維持性透析患者，可降低發(fā)生復合感染的風險[26]。6．防治心血管疾?。壕S生素D下調(diào)腎素表達，影響腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性；降低胰島素抵抗；改善因鈣離子依賴的鉀通道受損引起的收縮阻力血管對緩激肽舒張作用的低反應性；具有降低收縮壓及抗心肌肥大和增生等作用，改善心血管疾病的患病率及病死率[27,28,29]。來源于我國患者的臨床觀察性研究結(jié)果顯示，低水平血清25（OH）D與高血壓和心血管危險因素獨立相關[30]，與老年人心力衰竭發(fā)生風險獨立相關[31]，與心力衰竭患者的心臟預后和心血管事件病死率相關[32]，與缺血性卒中患者24個月內(nèi)卒中復發(fā)和病死率獨立相關[33]。而維生素D干預研究及Meta分析結(jié)果顯示，維生素D無改善心血管事件的作用[34,35]。但目前維生素D干預的循證醫(yī)學研究中，缺乏維生素D干預前患者是否存在血管鈣化的評價，亦缺乏維生素D缺乏/不足與非維生素D缺乏/不足患者的比較分析。對存在血管鈣化或非維生素D缺乏/不足患者，補充維生素D可能不僅無效，亦可能帶來不良反應，這將影響維生素D干預研究結(jié)果。因此，維生素D防治心血管疾病的作用還需進一步證實。7．抗腫瘤：維生素D調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及血管生成、抗氧化、炎癥和免疫系統(tǒng)，影響從發(fā)生到轉(zhuǎn)移及細胞-微環(huán)境相互作用的腫瘤發(fā)生進展全過程[13,36]。我國漢族人群中血清高水平25（OH）D具有降低腎癌的風險[37]。8．腎臟保護作用：維生素D下調(diào)腎素表達，抑制腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性，降低腎臟濾過壓；減少足細胞丟失，抑制足細胞肥大，改善其超微結(jié)構，降低蛋白尿；改善腎組織炎癥狀態(tài)；延緩腎組織纖維化進程；改善貧血；減少CKD患者心血管事件；降低終末期腎病患者的死亡率[38,39,40,41,42,43]。維生素D及其類似物適應范圍維生素D使用范圍包括：●普通維生素D主要用于補充CKD患者的維生素D缺乏，以及1~3期CKD患者合并低鈣血癥、低磷血癥、骨軟化癥、輕中度SHPT、骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥等疾病?！?α-（OH）D2、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并嚴重或進行性PTH升高、中重度低鈣血癥和骨質(zhì)疏松?！窨稍囼炗糜跍p少蛋白尿、延緩腎功能進展及降低終末期腎病患者的病死率。一、普通維生素（一）補充1~5期（包括5D期）CKD患者的維生素D不足或缺乏25（OH）D包括25（OH）D2和25（OH）D3。按照中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會《維生素D及其類似物臨床應用共識》的推薦意見[44]，（1）血清25（OH）D>75nmol/L（30μg/L）為維生素D充足；（2）血清25（OH）D50~75nmol/L（20~30μg/L）為維生素D不足；（3）血清25（OH）D<50nmol/L（20μg/L）為維生素D缺乏；（4）血清25（OH）D<25nmol/L（10μg/L）為維生素D嚴重缺乏。（二）1~3期CKD患者合并以下疾病1．腎小管酸中毒等引發(fā)的低鈣血癥、低磷血癥和骨軟化癥。2．輕中度的SHPT。3．維生素D依賴性佝僂病或骨質(zhì)疏松[包括預防和治療糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）誘導的骨質(zhì)疏松]，以及降低CKD患者跌倒骨折風險。4．家族性低磷血癥或甲狀旁腺功能低下（特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下）。5．急、慢性及潛在手術后手足抽搐癥及特發(fā)性手足抽搐癥。二、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并以下疾?。?．嚴重、進行性PTH升高。2．中重度低鈣血癥。3．骨質(zhì)疏松，包括預防和治療激素誘導的骨質(zhì)疏松。4．文獻報道，活性維生素D及其類似物具有減少蛋白尿、延緩腎功能進展和降低終末期腎病患者的病死率，但需進一步的臨床研究證實。臨床監(jiān)測與管理目標●建議CKD患者常規(guī)檢測血清25（OH）D；維生素D持續(xù)治療3~6個月后復檢，維持血清25（OH）D>75nmol/L?！馛KD3期患者，每6~12個月檢測1次血鈣、血磷和PTH。●CKD4期患者，每3~6個月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個月檢測1次PTH?！馛KD5期患者，每1~3個月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個月檢測1次PTH?！窠邮芫S生素D及其類似物治療時，至少每月檢測1次血鈣和血磷，每3個月檢測1次PTH，直至目標值達標或水平穩(wěn)定?！窠ㄗh每6~12個月檢測堿性磷酸酶，每年檢測1次骨密度?！癜凑誄KD分期，維持上述指標在治療理想目標范圍。一、監(jiān)測指標1．血清25（OH）D：維生素D的代謝產(chǎn)物已證實超過40種，但絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短。25（OH）D的半衰期為21~30d，是反映體內(nèi)日光和膳食來源維生素D儲備的較好指標。1，25（OH）2D需要25（OH）D作為底物，腎臟產(chǎn)生速度受循環(huán)中血鈣和PTH濃度影響，并且半衰期短（4~15h），1，25（OH）2D不是反映體內(nèi)維生素D狀況的較好指標[16]。25（OH）D測量時需要考慮血清VDBP及與維生素D結(jié)合的白蛋白濃度。2．PTH：25（OH）D缺乏引起血鈣穩(wěn)定狀態(tài)改變時，PTH檢測可反映25（OH）D缺乏；但PTH變化除受25（OH）D影響外，還有諸多其他因素；同時多因素可導致甲狀旁腺功能亢進癥[45]。并且，PTH在慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常（CKD-MBD）的發(fā)生進展中具有重要作用，與患者心血管合并癥和病死率密切相關。3．血鈣：高鈣血癥是維生素D的主要不良反應，血鈣是CKD-MBD的重要生物學標志。血清白蛋白<40g/L時，建議應用校正鈣濃度：校正總血鈣（mg/dl）=總血鈣測量值（mg/dl）+0.8×[4.0-血白蛋白濃度（g/dl）]。4．血磷：維生素D升高血磷，高磷血癥是CKD-MBD的重要生物學標志及CKD患者的重要死亡危險因素。5．堿性磷酸酶：反映骨代謝的重要標志，可作為鑒別高轉(zhuǎn)運性骨病與低轉(zhuǎn)運性骨病的生物學標志。6．骨密度：診斷骨軟化和預測骨折風險的重要標志。7．其他：有條件單位建議檢測骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（ICTX）、N端骨鈣素（NMID）及纖維生長因子23（FGF23）等骨代謝標志，更準確評估骨代謝狀態(tài)。二、監(jiān)測頻率1．血清25（OH）D：鑒于我國人群普遍存在維生素D不足或缺乏，且CKD患者維生素D不足或缺乏更為廣泛，建議CKD患者常規(guī)檢測血清25（OH）D。當有臨床證據(jù)懷疑維生素D缺乏癥時，應行血清25（OH）D檢測，而不必先行其他替代檢測；鑒于25（OH）D的半衰期，以及維生素D治療后25（OH）D達到穩(wěn)定水平的時間，建議維生素D持續(xù)治療3~6個月后檢測25（OH）D[16]。2．血鈣、血磷和PTH：參考改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）診斷、評估和治療CKD骨礦物質(zhì)代謝異常臨床實踐指南[46,47]，以及日本慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常臨床診療指南[48]，結(jié)合我國臨床實際情況建議：（1）CKD3期患者，每6~12個月檢測1次血鈣、血磷和PTH。（2）CKD4期患者，每3~6個月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個月檢測1次PTH。（3）CKD5期患者，每1~3個月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個月檢測1次PTH。（4）接受維生素D及其類似物治療時，至少每月檢測1次血鈣和血磷，每3個月檢測1次PTH，直至目標值達標或水平穩(wěn)定后參照上述檢測頻率。（5）CKD3~5期患者，CKD-MBD的生化異常發(fā)生率和嚴重程度有很大的個體差異；根據(jù)生化指標異常程度與CKD進展速度決定血鈣、血磷及PTH的監(jiān)測頻率是合理方案。3．堿性磷酸酶：建議每6~12個月檢測堿性磷酸酶。4．骨密度：建議每年檢測1次，治療方案發(fā)生變化時，每6個月復查1次。三、治療理想目標范圍1．血清25（OH）D：建議維持血清25（OH）D>75nmol/L。2．血鈣、血磷和PTH：參照國際指南[46,47,48]，結(jié)合我國臨床實際，建議治療理想目標參考范圍，見表1。3．堿性磷酸酶和骨密度：建議維持在正?；蚪咏Ｋ?。維生素D臨床用藥方案一、治療SHPT的維生素D治療方案（一）SHPT的發(fā)生機制SHPT是CKD透析患者十分常見的嚴重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為PTH異常升高/甲狀旁腺增生，常伴有鈣磷代謝紊亂、血管與心瓣膜鈣化和骨病等并發(fā)癥。SHPT是CKD-MBD重要構成要素，亦是CKD進展和死亡的獨立危險因素。引起SHPT的原因主要為1，25-（OH）2D缺乏、低血鈣、高磷血癥及高水平FGF23；甲狀旁腺細胞VDR和CaSR在介導SHPT中發(fā)揮了關鍵作用，目前認為主要涉及以下機制。1．1，25（OH）2D缺乏：1，25（OH）2D是甲狀旁腺功能的關鍵負調(diào)控因素，直接作用于甲狀旁腺細胞VDR或通過升高血鈣水平作用于CaSR，進而調(diào)控甲狀旁腺細胞增殖以及甲狀旁腺素合成與分泌。腎臟是1，25（OH）2D合成的主要場所，隨著CKD進展，腎小管間質(zhì)正常結(jié)構和功能受損，其1α羥化酶含量減少或活性下降，使25（OH）D轉(zhuǎn)化為活性1，25（OH）2D減少，血清1，25（OH）2D水平下降；甲狀旁腺細胞VDR表達亦隨之下降，1，25（OH）2D對PTH基因轉(zhuǎn)錄的直接抑制作用降低，PTHmRNA表達和蛋白水平上升，甲狀旁腺細胞合成PTH隨之增加，繼而導致PTH水平上升[49,50]。2．低鈣血癥：CKD患者25（OH）D水平下降，其介導的腸道鈣吸收和骨動員等生理作用受到抑制，引起低鈣血癥。后者通過刺激甲狀旁腺細胞膜表面CaSR激活第二信使，促進PTH合成與分泌增加[51,52]。3．高磷血癥：血磷可直接刺激甲狀旁腺PTH合成，還可通過抑制1α羥化酶活性減少1，25（OH）2D合成，引起低鈣血癥，間接促進PTH合成與分泌增加[53,54]。4．FGF23：CKD3期患者血FGF23表達即出現(xiàn)顯著升高，一方面抑制腎臟1α羥化酶活性，使腎臟1，25（OH）2D合成減少；另一方面FGF23可刺激24羥化酶，使1，25（OH）2D轉(zhuǎn)化為1，24，25（OH）3D，促進1，25（OH）2D降解，從而使PTH合成增加，甲狀旁腺細胞增生，發(fā)生SHPT[55,56]?？傊?，活性維生素D缺乏是CKD患者SHPT關鍵的病理生理基礎，與異常增高的PTH協(xié)同作用，加重鈣、磷代謝紊亂，導致CKD骨骼病變和轉(zhuǎn)換異常，增加骨折、心血管及軟組織鈣化的風險，使CKD患者心血管及全因住院率和死亡風險顯著上升。（二）非透析患者的SHPT治療方案●非透析CKD患者輕中度PTH升高可能是有益的適應性反應，不宜過度治療，應及時評估并控制可糾正的因素?！窈喜TH進行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進展的非透析CKD患者，則應積極治療?！窬S生素D治療應在控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶A上進行?！窠ㄗhCKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；CKD4~5期患者選擇活性維生素D；擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；并建議使用大劑量規(guī)格制劑，提高患者的依從性?！袷走x口服制劑?！裰委熎陂g應監(jiān)測PTH水平，PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ?，應減量或停用。3期以后CKD患者可合并SHPT。但3~5期CKD患者，輕中度PTH升高可能是有益的適應性反應，而維生素D可能增加高鈣血癥或高血磷風險，加速軟組織及血管鈣化。因此，對合并輕中度SHPT的非透析CKD患者過度治療可能并不合適，治療重點應是及時評估并控制可糾正的因素（如高磷血癥、低鈣血癥、高磷飲食、維生素D缺乏等）；而對PTH進行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進展的CKD4~5期的非透析CKD患者，則應積極治療。1．治療原則：（1）控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶笤儆镁S生素D治療；（2）建議CKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；（3）建議CKD4~5期患者選擇活性維生素D；（4）擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；（5）首選口服制劑。2．建議非透析患者的SHPT治療方案：（1）常規(guī)治療劑量：①維生素D31200~2000IU/d；②阿法骨化醇0.25~1.0μg/d；③骨化三醇0.25~0.5μg/d；④帕立骨化醇1μg/d。（2）沖擊治療劑量：①骨化三醇1μg/次，每周3次；②帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次；③阿法骨化醇2μg/次，每周3次。并建議使用大劑量規(guī)格制劑，方便服用，提高患者的依從性，如選擇阿法骨化醇1μg規(guī)格。3．應用維生素D治療CKD患者合并慢性低鈣血癥、低磷血癥、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥，以及防治風濕性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤，減少蛋白尿、延緩腎功能進展等，治療原則同上，采用常規(guī)劑量治療。4．注意事項：應用維生素D治療期間，應監(jiān)測血鈣和PTH水平。出現(xiàn)高鈣血癥應停藥。如果PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ?，維生素D應減量或停用；如果PTH水平低于正常范圍，應停用維生素D。（三）血液透析患者的SHPT治療方案●建議控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶A上應用維生素D治療?！駥p度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D口服治療；對PTH水平進行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D間歇靜脈給藥治療。●對血鈣水平偏高或存在高鈣血癥風險，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA治療?！裰委熯^程中PTH水平降至目標范圍低限以下，或血鈣水平持續(xù)增高進展至高鈣血癥，應降低治療劑量或停用維生素D治療。1．治療原則：（1）應用維生素D治療SHPT的前提條件是控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶?。（2）對同時伴有高鈣血癥、高磷血癥和高PTH血癥的患者，建議首先應用西那卡塞治療，并積極控制血鈣和血磷，待血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶?，再應用維生素D治療。（3）對甲狀旁腺形成1cm以上的腺瘤，全段甲狀旁腺激素（iPTH）≥600pg/ml，且存在高轉(zhuǎn)運骨病的臨床表現(xiàn)[骨痛、堿性磷酸酶（ALP）升高及嚴重骨質(zhì)疏松]/進展性血管等軟組織鈣化，或雖然iPTH<600pg/ml，但存在難以控制的高鈣血癥和高磷血癥，應考慮進行甲狀旁腺切除術；術后再依據(jù)臨床情況應用維生素D治療。（4）維生素D治療期間，應監(jiān)測血鈣和PTH，出現(xiàn)高鈣血癥患者應停用維生素D；PTH接近目標范圍應減量，低于目標范圍應停用。2．治療方案（1）治療方案的選擇：①對輕度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D（阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇等）口服治療；對PTH水平進行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇等）間歇靜脈給藥治療。②對血鈣水平偏高或存在高鈣血癥風險，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA（帕立骨化醇、馬沙骨化醇）治療。（2）起始劑量：①小劑量持續(xù)口服治療：適用于輕度SHPT或?qū)χ委熡辛己梅磻幕颊?，常?guī)劑量：阿法骨化醇0.25~1.0μg/d，骨化三醇0.25~0.5μg/d，帕立骨化醇1μg/d。如PTH水平穩(wěn)定控制于目標范圍內(nèi)，則以持續(xù)治療和定期監(jiān)測為主；如PTH水平進行性增加或持續(xù)高于目標范圍上限，則考慮轉(zhuǎn)為間歇較大劑量活性維生素D間歇給藥治療。②間歇口服沖擊治療：小劑量持續(xù)口服治療無效或PTH中重度升高者，亦可采用間歇口服沖擊治療。骨化三醇1~2μg/次或阿法骨化醇2~4μg/次，每周2次；帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次。并依據(jù)PTH水平的變化調(diào)整活性維生素D的劑量。并建議使用大劑量規(guī)格制劑（阿法骨化醇1μg規(guī)格），提高患者依從性。③間歇靜脈給藥治療：與口服制劑相比，活性維生素D靜脈給藥更適合血液透析患者，對鈣磷在胃腸道的吸收影響小，可在極短時間內(nèi)達到藥物峰濃度，與VDR結(jié)合效率更高[57]。多項大樣本回顧性研究顯示，活性維生素D靜脈給藥可降低患者全因死亡率5%~20%[58,59,60,61,62,63]，活性維生素D靜脈給藥起始治療劑量與透析患者的PTH基線水平相關[64]。靜脈給藥治療的起始劑量：●iPTH300~1000pg/ml，骨化三醇1μg/次，每周3次；帕立骨化醇5μg/次，每周3次?！駃PTH1000~1500pg/ml，骨化三醇2μg/次，每周3次；帕立骨化醇10μg/次，每周3次?！駃PTH>1500pg/ml，骨化三醇3μg/次，每周3次；帕立骨化醇15μg/次，每周3次。（3）劑量調(diào)整：①小劑量持續(xù)口服治療：維生素D治療后，如PTH水平不變或上升，或降幅小于30%，可增加阿法骨化醇2~6μg/周、骨化三醇1~3μg/周或帕立骨化醇5~15μg/周；如PTH水平降至接近目標范圍，則每1~2周減少阿法骨化醇2μg、骨化三醇1μg或帕立骨化醇5μg，逐步降低治療劑量；當PTH達到目標范圍后，以最小劑量維持iPTH在目標范圍內(nèi)。②間歇口服沖擊治療：●治療4~8周后，PTH水平無明顯變化，則調(diào)增劑量25%~50%?！馪TH達到目標范圍后，調(diào)減劑量25%~50%；并不斷調(diào)整劑量，以最小劑量持續(xù)或間歇口服維持PTH在目標范圍內(nèi)。③間歇靜脈給藥治療：●靜脈注射骨化三醇，建議每周最大劑量不超過9μg；經(jīng)過6個月增加劑量治療后或治療劑量已達9μg/周，如PTH水平仍≥600pg/ml[65]，或PTH水平較基線降低<70%[66]，則考慮診斷為骨化三醇抵抗，建議更改為帕立骨化醇等選擇性維生素受體激動劑或擬鈣劑（西那卡塞）治療，或并用西那卡塞治療，或?qū)嵤┘谞钆韵偾谐委?。●靜脈注射帕立骨化醇，建議單次最大劑量不超過15μg，起始劑量治療6個月后，如PTH水平仍≥600pg/ml，建議更改或并用西那卡塞治療，或甲狀旁腺切除治療。④如治療過程中PTH水平降至目標范圍低限以下；或血鈣水平持續(xù)增高進展至高鈣血癥，應降低治療劑量或停用維生素D治療。（四）腹膜透析患者SHPT治療方案●合并SHPT的腹膜透析患者，維生素D治療方案基本與血液透析患者相同?！窠ㄗh使用1.25mmol/L鈣濃度透析液。1．腹膜透析患者磷、鈣、維生素D特點：腹膜透析患者血磷水平與腹膜轉(zhuǎn)運類型、殘存腎功能及飲食相關[67]。腹膜低轉(zhuǎn)運與低平均轉(zhuǎn)運者，血磷水平高于高轉(zhuǎn)運與高平均轉(zhuǎn)運者。隨著殘腎功能丟失，磷排泄減少，血磷升高。腹膜透析患者可通過透析液丟失白蛋白，需從飲食上增加蛋白質(zhì)的攝入，進一步導致血磷升高。腹膜透析患者血鈣水平與鈣離子轉(zhuǎn)運、透析液鈣濃度及超濾量相關。長期使用低鈣透析液可減輕高鈣血癥的發(fā)生。腹膜透析患者可通過透析液丟失1，25（OH）2D3，約87%腹膜透析患者25（OH）D水平低于正常，57%患者嚴重缺乏維生素D[68]。2．治療方案：合并SHPT腹膜透析患者使用維生素D及其類似物的用法用量基本與血透患者相同。建議合并SHPT腹膜透析患者使用1.25mmol/L鈣濃度透析液，并注意監(jiān)測血鈣水平，若出現(xiàn)低鈣血癥可口服鈣劑[47,48,69]。二、甲狀旁腺切除術后患者維生素D及其類似物的應用●甲狀旁腺切除術后血鈣水平1.8~2.1mmol/L，補充鈣劑同時并用骨化三醇，最大劑量可達4μg/d；血鈣水平≥2.1mmol/L，可逐漸減量；血鈣水平>2.6mmol/L，減半量或停用。●術后PTH<60pg/ml時，優(yōu)先減量骨化三醇。甲狀旁腺切除術后PTH處于極低水平，骨骼成骨和礦化作用加強，大量鈣、磷向骨骼沉積，一過性低鈣血癥是最常見的術后并發(fā)癥。建議術后當天及1周內(nèi)至少每日1次檢測血鈣和血磷，血鈣<1.82=""4=""2.1="">2.6mmol/L，鈣劑/骨化三醇減半量或停用。當術后PTH<60pg/ml時，為防止進一步抑制PTH分泌，選擇先減骨化三醇，再減鈣劑[70]。透析患者可在術后使用1.75~2.25mmol/L透析液[69]。三、腎移植患者維生素D及其類似物的應用●腎移植患者參照CKD相應分期的CKD-MBD治療策略和方案進行治療?！窠邮苣I移植后第一年，建議當骨密度低下或腎小球濾過率（GFR）>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評估后決定，必要時可行骨活檢調(diào)整治療方案。（一）腎移植患者磷、鈣、維生素D特點早期腎移植患者骨折發(fā)生率較CKD5D期患者更多[47]。腎臟移植患者常出現(xiàn)維生素D缺乏，與陽光照射減少、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用、營養(yǎng)狀況等相關。維生素D缺乏將影響移植器官及受者的預后[71]。血鈣通常于移植后早期降低，3~6個月內(nèi)升高[72]。（二）治療方案1．監(jiān)測指標與檢測頻率：參照2017年KDIGO指南建議[47]：（1）腎移植術后立即檢測血鈣和血磷，至少每周1次，直至達到穩(wěn)定狀態(tài)。之后根據(jù)移植腎功能分期：①1T-3bT期：每6~12個月檢測1次血鈣和血磷，根據(jù)PTH基礎水平和CKD進展情況決定PTH的檢測頻率；②4T期：每3~6個月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個月檢測1次PTH；③5T期：每1~3個月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個月檢測1次PTH。（2）3aT-5T期：每年檢測1次堿性磷酸酶；如PTH水平升高，可增加監(jiān)測頻率。（3）對生化指標異常或正在接受CKD-MBD治療的患者，可合理增加檢測頻率，同時注意監(jiān)測25（OH）D水平。2．治療方案：建議參照CKD相應分期的CKD-MBD治療策略和方案進行治療[69]。接受腎臟移植后第一年，建議當骨密度低下或GFR>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評估后決定，必要時可行骨活檢調(diào)整治療方案；一年后的治療目前尚無明確指導意見[47]。四、CKD患者應用激素治療過程中的維生素D及其類似物的應用●CKD患者應用激素治療前應檢測25（OH）D?！窠邮芗に刂委煹腃KD1~3期患者，補充鈣劑同時給予普通維生素D，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L。●合并低鈣血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，補充鈣劑同時給予骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d）?！裰委熯^程中應監(jiān)測PTH水平，如PTH低于正常范圍，停用維生素D。激素應用是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的首位原因，發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松癥；接受激素治療患者骨礦物質(zhì)密度逐漸減低，椎體骨折的危險性逐漸增高；長期接受激素治療的患者，可導致30%~50%患者發(fā)生骨折和9%~40%患者發(fā)生骨壞死[73,74,75]。1．激素影響骨代謝的作用機制：（1）抑制骨形成，減少成骨細胞數(shù)量：通過抑制WNT/β-catenin等信號通路，抑制成骨細胞分化和增殖，促進成骨細胞凋亡；減少骨髓間質(zhì)細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化，誘導骨髓間質(zhì)細胞向脂肪細胞轉(zhuǎn)化[75]。（2）抑制骨血管生成，減少骨間質(zhì)液，降低骨強度[76]；下調(diào)胰島素樣生長因子1表達，影響骨基質(zhì)蛋白合成[77]。（3）促進骨吸收：促進破骨細胞生成和抑制骨保護素產(chǎn)生，促進骨吸收導致骨量減少，骨強度降低；延長破骨細胞生存時間[78,79]。（4）影響PTH、降鈣素、甲狀腺激素、胰島素、生長因子等表達與分泌，影響骨代謝。抑制腸道鈣吸收和腎小管鈣重吸收，刺激PTH分泌增加，引發(fā)SHPT，增加骨吸收導致骨鈣釋放，使血鈣代償增加[80]。2．防治CKD患者激素所致骨質(zhì)疏松（GIOP）時維生素D的應用：參照美國風濕病學會（ACR）GIOP防治指南[81,82]及中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《維生素D及其類似物臨床應用共識》[44]，結(jié)合CKD患者應用激素臨床治療實際情況，建議：（1）CKD患者應用激素治療前應檢測25（OH）D，評估個體維生素D情況。（2）接受激素治療的CKD1~3期患者，建議補充鈣劑和普通維生素D，推薦鈣劑攝入量1000~1200mg/d，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L。（3）接受激素治療、合并低鈣血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，建議補充鈣劑和骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d），并監(jiān)測血鈣和PTH水平；如出現(xiàn)高鈣血癥或PTH低于正常范圍，停用活性維生素D。（4）防治GIOP首選雙膦酸鹽。年齡>40歲，或年齡>30歲接受大劑量激素（潑尼松≥30mg/d或累積>5g/年）者，應口服雙膦酸鹽治療；不宜口服雙膦酸鹽（如存在合并癥、患者偏好、對口服制劑依從性的考慮）時，藥物選擇的優(yōu)先次序為：靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗；絕經(jīng)后女性，如存在上述藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬。需要注意的是，雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，腎功能異?；颊邞饔没驕p少藥物劑量；靜脈輸注雙膦酸鹽類藥物前應檢測腎功能，肌酐清除率<35ml·min-1·1.73m-2患者禁用。3．CKD患者激素治療時應用維生素D應注意的問題：（1）接受激素治療的CKD患者常常存在較多的蛋白尿和低蛋白血癥，并且VDBP可隨蛋白尿丟失，因此評估25（OH）D和血鈣水平時，應考慮進行校正，否則將過高估計維生素D不足或缺乏以及低鈣血癥。（2）VDBP隨蛋白尿丟失，導致血清水平低下；從而影響普通維生素D（維生素D2/維生素D3）或1α-OHD（多西骨化醇、阿法骨化醇）的生物體內(nèi)轉(zhuǎn)運、活化和代謝，導致療效不佳。（3）具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇）補充過量，將抑制PTH脈沖方式穩(wěn)定釋放，造成骨形成與骨吸收的不平衡，反而加重骨質(zhì)疏松。因此，建議監(jiān)測患者血清iPTH水平，低于正常水平的患者不宜應用或停用。五、CKD患者補充維生素D不足或缺乏的治療方案●對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補充維生素D達到血清25（OH）D>75nmol/L。●建議選擇普通維生素D，并首選維生素D3；不推薦用活性維生素D或其類似物糾正維生素D缺乏。●推薦持續(xù)口服方式給藥，不建議單次超大劑量補充維生素D的用法。我國人群維生素D缺乏癥普遍存在，多數(shù)地區(qū)發(fā)生率60%以上；大多數(shù)CKD患者存在維生素D不足或缺乏；維生素D不足或缺乏是低鈣血癥、骨質(zhì)疏松、SHPT、免疫炎癥及心血管疾病等的重要危險因素。因此，對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者應補充維生素D治療。參照中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《維生素D及其類似物臨床應用共識》的推薦意見[44]：1．適應證：對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補充維生素D達到血清25（OH）D>75nmol/L。2．維生素D制劑和給藥方式的選擇：（1）建議選擇普通維生素D，并首選維生素D3。雖然1α-羥化酶主要在腎臟產(chǎn)生，但亦存在于胎盤、骨骼、皮膚和肉芽腫組織（如結(jié)節(jié)病、結(jié)核）及許多其他組織中[83]。25（OH）D需減少約10nmol/L時，1，25（OH）2D才會有顯著降低[84]。使用活性維生素D制劑，因半衰期短、不能在體內(nèi)蓄積，無法補充體內(nèi)缺失的維生素D[16]。因此，建議CKD1~5期患者存在維生素D不足或缺乏，選擇普通維生素D2或維生素D3，并首選維生素D3。（2）推薦持續(xù)口服方式給藥：采用肌肉注射或口服維生素D的年儲備給藥方法，已被證實無效或增加中毒風險[16]；治療骨質(zhì)疏松和預防骨折，間歇大劑量維生素D給藥無效[85]，并增加骨折風險[86]，因此補充維生素D不足或缺乏，推薦持續(xù)口服方式。3．維生素D不足或缺乏的治療方案：依據(jù)CKD患者年齡選擇維生素D劑量，并避免超過最大耐受劑量：見表2。維生素D及其類似物的不良反應與使用注意事項一、維生素D及其類似物的不良反應維生素D及其類似物的不良反應包括：●維生素D中毒●高鈣血癥●軟組織鈣化●高鈣尿癥和腎結(jié)石●便秘、腹瀉、持續(xù)性頭痛等常見不良反應，部分患者可出現(xiàn)骨痛、高血壓、心律失常等，偶有精神異常、皮膚瘙癢、肌痛、夜間多尿等。1．維生素