肝衰竭診療指南

肝衰竭診療指南中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群,病死率極高。數(shù)年來,各國學者對肝衰竭的定義、分類、診療和治療等問題不停進行探索,但迄今尚無一致意見。年美國肝病學會公布了對急性肝衰竭解決的建議[1],國內(nèi)迄今尚無肝衰竭的診療治療指南。為適應臨床工作需要,規(guī)范我國肝衰竭的診療和治療活動,中華醫(yī)學會感染病學分會和中華醫(yī)學會肝病學分會組織國內(nèi)有關(guān)專家,制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》(下列簡稱《指南》)。本指南的制訂恪守了循證醫(yī)學原則,借鑒了國內(nèi)外最新研究成果,力求與國際接軌。其中推薦意見所根據(jù)的證據(jù)共分為3個級別5個等級(表1),文中以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表達。本《指南》旨在指導醫(yī)師對肝衰竭的診療治療作出比較合理的決策,并非強制性原則。鑒于肝衰竭是由多個病因引發(fā)的復雜的病理生理過程,本指南不可能涉及或解決肝衰竭診療治療中的全部問題。因此,在針對某一具體患者時,臨床醫(yī)師應參考本指南,并充足理解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源,在全方面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上,制訂合理的診療治療方案。隨著對肝衰竭診療、治療的研究逐步加深,本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學證據(jù)不停更新和完善。一、肝衰竭的定義和病因(一)定義肝衰竭是多個因素引發(fā)的嚴重肝臟損害,造成其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功效發(fā)生嚴重障礙或失代償,出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為重要體現(xiàn)的一組臨床癥候群。國際胃腸病學聯(lián)合會對肝性腦病命名的建議見表2。注:A:急性(acute);B:分流(bypass);C:肝硬化(cirrhosis)(二)病因在我國引發(fā)肝衰竭的重要病因是肝炎病毒(重要是乙型肝炎病毒),另首先是藥品及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學制劑等)。在歐美國家,藥品是引發(fā)急性、亞急性肝衰竭的重要因素;酒精性肝損害常造成慢性肝衰竭。小朋友肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病(表3)。二、肝衰竭的分類和診療(一)分類根據(jù)病理組織學特性和病情發(fā)展速度,肝衰竭可被分為四類(表4):急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)、亞急性肝衰竭(subacuteliverfailure,SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronicliverfailure,CLF)。急性肝衰竭的特性是起病急,發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特性的肝衰竭癥候群;亞急性肝衰竭起病較急,發(fā)病15d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群;慢加急性(亞急性)肝衰竭是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功效失代償;慢性肝衰竭是在肝硬化基礎上,肝功效進行性減退造成的以腹水或門靜脈高壓、凝血功效障礙和肝性腦病等為重要體現(xiàn)的慢性肝功效失代償。(二)分期根據(jù)臨床體現(xiàn)的嚴重程度,亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭可分為早期、中期和晚期。早期極度乏力,并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀。黃疸進行性加深(血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)。有出血傾向,30%<凝血酶原活動度(prothrombinactivity,PTA)≤40%。未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。中期:在肝衰竭早期體現(xiàn)基礎上,病情進一步發(fā)展,出現(xiàn)下列兩條之一者。出現(xiàn)Ⅱ度下列肝性腦病和(或)明顯腹水。出血傾向明顯(出血點或瘀斑),且20%<PTA≤30%。晚期:在肝衰竭中期體現(xiàn)基礎上,病情進一步加重,出現(xiàn)下列三條之一者。有難治性并發(fā)癥,例如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等。出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦病。有嚴重出血傾向(注射部位瘀斑等),PTA≤20%。(三)診療1.臨床診療:肝衰竭的臨床診療需要根據(jù)病史、臨床體現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而擬定。急性肝衰竭:急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有下列體現(xiàn)者。①極度乏力,并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進行性加深。③出血傾向明顯,PTA≤40%,且排除其它因素。④肝臟進行性縮小。亞急性肝衰竭:起病較急,15d～26周出現(xiàn)下列體現(xiàn)者:①極度乏力,有明顯的消化道癥狀。②黃疽快速加深,血清總膽紅素不不大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原時間明顯延長,PTA≤40%并排除其它因素者。慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病基礎上,短期內(nèi)發(fā)生急性肝功效失代償?shù)闹匾R床體現(xiàn)。慢性肝衰竭:在肝硬化基礎上,肝功效進行性減退和失代償。診療要點為:①有腹水或其它門靜脈高壓體現(xiàn)。②可有肝性腦病。③血清總膽紅素升高,白蛋白明顯減少。④有凝血功效障礙,PTA≤40%。2.組織病理學體現(xiàn):組織病理學檢查在肝衰竭的診療、分類及預后鑒定上含有重要價值,但由于肝衰竭患者的凝血功效嚴重減少,實施肝穿刺含有一定的風險,在臨床工作中應特別注意。肝衰竭時(慢性肝衰竭除外),肝臟組織學可觀察到廣泛的肝細胞壞死,壞死的部位和范疇因病因和病程不同而不同。按照壞死的范疇及程度,可分為大塊壞死(壞死范疇超出肝實質(zhì)的2/3),亞大塊壞死(約占肝實質(zhì)的1/2～2/3),融合性壞死(相鄰成片的肝細胞壞死)及橋接壞死(較廣泛的融合性壞死并破壞肝實質(zhì)構(gòu)造)。在不同病程肝衰竭肝組織中,可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細胞壞死的病變狀況?，F(xiàn)在,肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學變化的關(guān)聯(lián)性尚未獲得共識。鑒于在我國以乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝衰竭最為多見,因此本《指南》以HBV感染所致的肝衰竭為例,介紹各類肝衰竭的典型病理體現(xiàn)。急性肝衰竭:肝細胞呈一次性壞死,壞死面積≥肝實質(zhì)的2/3;或亞大塊壞死,或橋接壞死,伴存活肝細胞嚴重變性,肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。亞急性肝衰竭:肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細胞有程度不等的再生,并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病病理損害的基礎上,發(fā)生新的程度不等的肝細胞壞死性病變。慢性肝衰竭:重要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成,可伴有分布不均的肝細胞壞死。3.肝衰竭診療格式:肝衰竭不是一種獨立的臨床診療,而是一種功效判斷。在臨床實際應用中,完整的診療應涉及病因、臨床類型及分期,建議按照下列格式書寫,例如:藥品性肝炎急性肝衰竭病毒性肝炎,急性,戊型亞急性肝衰竭(中期)病毒性肝炎,慢性,乙型病毒性肝炎,急性,戊型慢加急性(亞急性)肝衰竭(早期)肝硬化,血吸蟲性慢性肝衰竭亞急性肝衰竭(早期)因素待查(人院診療)因素末明(出院診療)(對可疑因素寫出并打問號)三、肝衰竭的治療(一)內(nèi)科綜合治療現(xiàn)在肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺少特效藥品和手段。原則上強調(diào)早期診療、早期治療,針對不同病因采用對應的綜合治療方法,并主動防治多個并發(fā)癥。1.普通支持治療臥床休息,減少體力消耗,減輕肝臟負擔(Ⅲ)。加強病情監(jiān)護(Ⅲ)。高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食;進食局限性者,每日靜脈補給足夠的液體和維生素,確保每日6272千焦耳(1500千卡)以上總熱量(Ⅲ)。主動糾正低蛋白血癥,補充白蛋白或新鮮血漿,并酌情補充凝血因子(Ⅲ)。注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒(Ⅲ)。注意消毒隔離,加強口腔護理,防止醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生(Ⅲ)。2.針對病因和發(fā)病機制的治療針對病因治療或特異性治療:對HBVDNA陽性的肝衰竭患者,在知情同意的基礎上可盡早酌情使用核苷類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等(Ⅲ),但應注意后續(xù)治療中病毒變異和停藥后病情加重的可能。對于藥品性肝衰竭,應首先停用可能造成肝損害的藥品;對乙酰氨基酚中毒所致者,予以NO乙酰半胱氨酸(NAC)治療,最佳在肝衰竭出現(xiàn)前即用口服活性炭加NAC靜脈滴注(Ⅰ)。毒蕈中毒根據(jù)歐美的臨床經(jīng)驗可應用水飛薊素或青霉素G(Ⅲ)。免疫調(diào)節(jié)治療:現(xiàn)在對于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭,如本身免疫性肝病及急性乙醇中毒(嚴重酒精性肝炎)等是其適應證。其它因素所致的肝衰竭早期,若病情發(fā)展快速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者,可酌情使用(Ⅲ)。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機體的免疫功效、減少感染等并發(fā)癥,可酌情使用胸腺素α1等免疫調(diào)節(jié)劑(Ⅲ)。促肝細胞生長治療:為減少肝細胞壞死,增進肝細胞再生,可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素E1脂質(zhì)體等藥品(Ⅲ),但療效尚需進一步確認。其它治療:可應用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇,以減少腸道細菌易位或內(nèi)毒素血癥;酌情選用改善微循環(huán)藥品及抗氧化劑,如NAC和還原型谷胱甘肽等治療(ⅡO2)。3.防治并發(fā)癥肝性腦病:①去除誘因,如嚴重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等(Ⅲ)。②限制蛋白質(zhì)飲食(Ⅲ)。③應用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌腸,可酸化腸道,增進氨的排出,減少腸源性毒素吸取(Ⅲ)。④視患者的電解質(zhì)和酸堿平衡狀況酌情選擇精氨酸、鳥氨酸-門冬氨酸等降氨藥品(Ⅲ)。⑤酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸、精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡(Ⅲ)。⑥人工肝支持治療(參見本《指南》人工肝部分)。腦水腫:①有顱內(nèi)壓增高者,予以高滲性脫水劑,如20%甘露醇或甘油果糖,但肝腎綜合征患者慎用(Ⅰ);②襻利尿劑,普通選用呋塞米,可與滲入性脫水劑交替使用(Ⅲ);③人工肝支持治療(參見本《指南》人工肝部分)。肝腎綜合征:①大劑量襻利尿劑沖擊,可用呋塞米持續(xù)泵入(Ⅲ);②限制液體人量,24h總?cè)肓坎怀瞿蛄考?00～700ml(Ⅲ);③腎灌注壓局限性者可應用白蛋白擴容或加用特利加壓素(terlipressin)等藥品,但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素,以免因腦血流量增加而加重腦水腫(Ⅲ);④人工肝支持治療(參見本《指南》人工肝部分)。感染:①肝衰竭患者容易合并感染,常見因素是機體免疫功效低下、腸道微生態(tài)失衡、腸黏膜屏障作用減少及侵襲性操作較多等。②肝衰竭患者常見感染涉及自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等。③感染的常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細菌以及假絲酵母菌等真菌。④一旦出現(xiàn)感染,應首先根據(jù)經(jīng)驗用藥,選用強效抗菌素或聯(lián)合應用抗菌素,同時可加服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。盡量在應用抗菌素邁進行病原體分離及藥敏實驗,并根據(jù)藥敏實驗成果調(diào)節(jié)用藥(ⅡO2)。同時注意防治二重感染。出血:①對門靜脈高壓性出血患者,為減少門靜脈壓力,首選生長抑素類似物,也可使用垂體后葉素(或聯(lián)合應用硝酸酯類藥品)(Ⅰ/Ⅲ);可用三腔管壓迫止血;或行內(nèi)窺鏡下硬化劑注射或套扎治療止血。內(nèi)科保守治療無效時,可急診手術(shù)治療(Ⅲ)。②對彌漫性血管內(nèi)凝血患者,可給子新鮮血漿、凝血酶原復合物和纖維蛋白原等補充凝血因子,血小板明顯減少者可輸注血小板(Ⅲ),可酌情予以小劑量低分子肝素或普通肝素,對有纖溶亢進證據(jù)者可應用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥品(Ⅲ)。(二)人工肝支持治療治療機制和辦法人工肝是指通過體外的機械、物理化學或生物裝置,去除多個有害物質(zhì),補充必需物質(zhì),改善內(nèi)環(huán)境,臨時替代衰竭肝臟部分功效的治療辦法,能為肝細胞再生及肝功效恢復發(fā)明條件或等待機會進行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和組合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證明確有一定療效(Ⅱ-2)?，F(xiàn)在應用的非生物型人工肝辦法涉及血漿置換(plasmaexchange,PE)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血漿膽紅素吸附(plasmabilirubinabsorption,PBA)、血液濾過(hemofiltration,HF)、血液透析(hemodialysis,HD)、白蛋白透析(albumindialysis,AD)、血漿濾過透析{plasmadiafiltration,PDF)和持續(xù)性血液凈化療法(continuousbloodpurification,CBP)等。由于多個人工肝的原理不同,因此應根據(jù)患者的具體狀況選擇不同辦法單獨或聯(lián)合使用:伴有腦水腫或腎衰竭時,可選用PE聯(lián)合CBP、HF或PDF;伴有高膽紅素血癥時,可選用PBA或PE;伴有水電解質(zhì)紊亂時,可選用HD或AD(Ⅲ)。應注意人工肝治療操作的規(guī)范化。生物型及組合生物型人工肝不僅含有解毒功效,并且。還含有部分合成和代謝功效,是人工肝發(fā)展的方向,現(xiàn)正處在臨床研究階段。適應證(Ⅲ)多個因素引發(fā)的肝衰竭早、中期,PTA在20%-40%之間和血小板>50×109/L為宜;晚期肝衰竭患者也可進行治療,但并發(fā)癥多見,應謹慎;未達成肝衰竭診療原則,但有肝衰竭傾向者,也可考慮早期干預。晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反映、移植肝無功效期。相對禁忌證(Ⅲ)嚴重活動性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者。對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度