中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)目錄一、概述

二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)

1．申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

1．1品種概況

1．2主要研究結(jié)果總結(jié)

1．3綜合分析與評(píng)價(jià)

2．申請(qǐng)生產(chǎn)

2．1品種概況

2．2主要研究結(jié)果總結(jié)

2．3綜合分析與評(píng)價(jià)

（二）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請(qǐng)

1．品種概況

2．主要研究結(jié)果總結(jié)

3．綜合分析與評(píng)價(jià)

三、參考文獻(xiàn)

四、著者中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)一、概述

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。

本指導(dǎo)原則針對(duì)中藥、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié)、綜合分析與評(píng)價(jià)等方面，對(duì)申報(bào)資料格式與內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對(duì)藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進(jìn)一步總結(jié)和提煉，強(qiáng)調(diào)對(duì)各項(xiàng)研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評(píng)價(jià)。注冊(cè)申請(qǐng)人需在“安全、有效、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術(shù)評(píng)價(jià)共同遵守的原則指導(dǎo)下，對(duì)申報(bào)品種進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)，以期得出科學(xué)、客觀的結(jié)論。

不同注冊(cè)分類的藥品資料的撰寫可參照本指導(dǎo)原則的一般要求，并結(jié)合品種的特點(diǎn)，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。

本指導(dǎo)原則分為中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑的申請(qǐng)兩部分。中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)部分又分為申請(qǐng)臨床和申請(qǐng)生產(chǎn)兩部分。二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)

1．申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

1．1．品種概況

簡(jiǎn)述基本情況，包括：

藥品名稱和注冊(cè)分類。如有附加申請(qǐng)，需進(jìn)行說明。

處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處。是否有貴細(xì)藥材、瀕危藥材，是否對(duì)原料來源進(jìn)行過調(diào)研。

處方來源，申報(bào)的功能主治（適應(yīng)癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量，按60kg體重計(jì)算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕、用藥特點(diǎn)，擬定療程。

如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡(jiǎn)要說明擬改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用原料藥量是否一致。

是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報(bào)道，相關(guān)的研究進(jìn)展情況。

簡(jiǎn)述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面內(nèi)容。

申報(bào)單位、全部試驗(yàn)單位（分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床試驗(yàn)單位）。1．2．主要研究結(jié)果總結(jié)

1．2．1藥學(xué)

簡(jiǎn)述制法及工藝參數(shù)、中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果。若為改劑型的品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況。

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項(xiàng)目、方法和結(jié)果。闡述對(duì)毒性成分等的控制方法。說明含量測(cè)定指標(biāo)、方法及含量限度。

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。1．2．2藥理毒理

簡(jiǎn)述藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)說明支持功能主治（適應(yīng)癥）的試驗(yàn)結(jié)果。

簡(jiǎn)述一般藥理學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果。

簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)的主要結(jié)果，重點(diǎn)描述毒性反應(yīng)，提供半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。

簡(jiǎn)述長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的主要結(jié)果，包括受試動(dòng)物，劑量組別，給藥途徑，給藥周期，安全劑量、中毒劑量、毒性作用靶器官以及毒性反應(yīng)可逆程度等。

簡(jiǎn)述致突變、生殖毒性、致癌試驗(yàn)結(jié)果。

簡(jiǎn)述過敏性、溶血性、刺激性及依賴性試驗(yàn)結(jié)果。

簡(jiǎn)述動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝與排泄）的特征，提供主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1．2．3臨床

簡(jiǎn)述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù)。如按中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡(jiǎn)述處方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，還應(yīng)簡(jiǎn)述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及特點(diǎn)和安全性情況。

簡(jiǎn)述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請(qǐng)注冊(cè)藥物的特點(diǎn)和擬臨床定位。

簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)計(jì)劃。若有不同期或階段的臨床試驗(yàn)，需要考慮不同試驗(yàn)的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合受試藥物的特點(diǎn)，分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。如申請(qǐng)減或免臨床研究，需說明理由。1．3．綜合分析與評(píng)價(jià)

根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對(duì)質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握申報(bào)品種對(duì)擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性。綜合分析藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)，權(quán)衡臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)/受益情況，為是否或如何進(jìn)行臨床研究提供支持和依據(jù)。1．3．1質(zhì)量可控性

根據(jù)處方組成、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和/或處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景以及現(xiàn)代研究進(jìn)展，結(jié)合所擬定的適應(yīng)病癥，評(píng)價(jià)劑型選擇、制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性，分析工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與藥品安全、有效的相關(guān)性，綜合評(píng)價(jià)質(zhì)量可控性。1．3．2安全性

根據(jù)中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、處方中各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展以及擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)等試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷。

根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)等試驗(yàn)結(jié)果，明確安全劑量、中毒劑量、毒性靶器官及毒性反應(yīng)可逆程度，分析藥效學(xué)有效劑量與毒理學(xué)安全劑量的關(guān)系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系，判斷安全范圍，提示臨床可能的不良反應(yīng)和應(yīng)關(guān)注的監(jiān)測(cè)指標(biāo)（包括安全性指標(biāo)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)），綜合評(píng)價(jià)安全性。

處方中含有毒性藥材或毒性成分時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究情況，分析藥學(xué)研究與毒理學(xué)研究的相關(guān)性，綜合評(píng)價(jià)安全性。

當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點(diǎn)不相符合、難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥學(xué)研究等情況和文獻(xiàn)資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，綜合評(píng)價(jià)安全性。1．3．3有效性

從中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展，藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果與臨床擬選擇適應(yīng)病癥的關(guān)系等方面，對(duì)申報(bào)品種的有效性進(jìn)行綜合分析和判斷。

根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗(yàn)劑量提供參考。如有藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，為擬定臨床試驗(yàn)劑量與用藥間隔提供參考。

綜合評(píng)估申報(bào)品種對(duì)擬選適用人群的可能受益情況，評(píng)估可能存在的問題或風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防措施。經(jīng)過科學(xué)、合理的分析，做出其能否進(jìn)行臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)。2．申請(qǐng)生產(chǎn)

2．1．品種概況

簡(jiǎn)要介紹申報(bào)品種的基本情況，包括：

藥品名稱和注冊(cè)分類。如有附加申請(qǐng)，需進(jìn)行說明。

處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原藥材、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處。

處方來源，功能主治（適應(yīng)癥）。處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方，可略）。用法用量、用藥特點(diǎn)。

適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；簡(jiǎn)述與國(guó)內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請(qǐng)注冊(cè)藥物的特點(diǎn)和臨床定位。

如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡(jiǎn)要說明所改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用原料藥量是否一致。

是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報(bào)道。

臨床批件情況（獲批件號(hào)和批準(zhǔn)時(shí)間，批件中“審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況）。

臨床試驗(yàn)時(shí)間、臨床試驗(yàn)病癥、病例數(shù)。

臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位，臨床試驗(yàn)參加單位數(shù)目。2．2．主要研究結(jié)果總結(jié)

2．2．1藥學(xué)

簡(jiǎn)述臨床研究期間補(bǔ)充完善的藥學(xué)研究結(jié)果。

明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。對(duì)于改劑型品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及擬定的含量限度。說明非法定來源的對(duì)照品是否提供了法定部門的標(biāo)定結(jié)果。

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法及結(jié)果。擬定的有效期。2．2．2藥理毒理

簡(jiǎn)述臨床研究期間補(bǔ)充完成的藥理毒理研究結(jié)果。

根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，簡(jiǎn)述其藥理毒理作用和藥代動(dòng)力學(xué)過程。

簡(jiǎn)述安全性試驗(yàn)得出的對(duì)臨床試驗(yàn)安全性觀察具有參考價(jià)值的結(jié)論。2．2．3臨床

簡(jiǎn)述試驗(yàn)主要目的，隨機(jī)、對(duì)照、盲法的設(shè)計(jì)與實(shí)施，診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵內(nèi)容，觀察指標(biāo)，療效標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法；給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)。影響療效評(píng)價(jià)主要因素的組間均衡性分析。

簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)有效性結(jié)果。應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點(diǎn)的選擇是否合理；研究結(jié)果的臨床價(jià)值/意義。

描述臨床試驗(yàn)安全性結(jié)果。特別注意非預(yù)期的不良反應(yīng)及不能肯定與試驗(yàn)藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。

簡(jiǎn)述試驗(yàn)過程中存在的問題及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

若有不同期或階段的臨床試驗(yàn)，需要考慮不同試驗(yàn)的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞適應(yīng)癥結(jié)合受試藥物的特點(diǎn)，分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性與試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。2．3．綜合分析與評(píng)價(jià)

應(yīng)將研究過程中的思路、方法、體會(huì)更多的體現(xiàn)在綜合評(píng)價(jià)中，以突出申報(bào)品種的特點(diǎn)。根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對(duì)其的質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握對(duì)所選適應(yīng)人群的有效性和安全性。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)。在臨床試驗(yàn)的合法性、設(shè)計(jì)的合理性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，對(duì)所選適用人群的受益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險(xiǎn)作出綜合評(píng)估。2．3．1質(zhì)量可控性

從質(zhì)量可控的角度出發(fā)，分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)及限度與原料藥、工藝及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性及有效性的聯(lián)系。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)一步分析原因，說明相應(yīng)的解決方法。2．3．2安全性

以臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合受試人群特征及藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果，綜合評(píng)價(jià)申報(bào)品種的安全性，歸納不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用。分析可能的高風(fēng)險(xiǎn)人群。分析安全性問題對(duì)申報(bào)品種臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。

說明非預(yù)期的安全性問題并予以分析，同時(shí)還應(yīng)說明是否對(duì)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的非臨床安全性研究。

當(dāng)臨床研究出現(xiàn)不良反應(yīng)或者出現(xiàn)無法確定與申報(bào)品種因果關(guān)系的不良事件時(shí)，要回溯藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、處方組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展，對(duì)其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷，為臨床安全用藥提供參考。2．3．3有效性

以臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，針對(duì)臨床試驗(yàn)所選受試人群的特點(diǎn)，分析申報(bào)品種的療效及特點(diǎn)。明確功能主治（適應(yīng)癥）。

評(píng)價(jià)整個(gè)試驗(yàn)過程中存在的問題及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

綜合評(píng)估對(duì)所選適用人群的受益情況，評(píng)估廣泛臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防措施。（二）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請(qǐng)

1．品種概況

簡(jiǎn)要介紹申報(bào)品種的基本情況，包括：

藥品名稱、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的出處，申報(bào)品種的處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明處方、日用原料藥量與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的一致性。是否附加申請(qǐng)非處方藥。

申報(bào)單位。2．主要研究結(jié)果總結(jié)

2．1．藥學(xué)

說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡(jiǎn)述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果。

說明原料、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項(xiàng)目、方法和結(jié)果，說明含量測(cè)定指標(biāo)、方法及含量限度。對(duì)新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予說明。

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。2．2．藥理毒理

根據(jù)需要提供相關(guān)研究結(jié)果。2．3．臨床

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說明書中處方、功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)是否與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品一致，如有修改之處，需說明理由。簡(jiǎn)述原藥品不良反應(yīng)報(bào)道?！境煞荨炕颉局饕煞荨恐兴幬妒欠癜凑諊?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的順序排列。如附加申請(qǐng)非處方藥，提供的說明書是否按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。

如需要進(jìn)行臨床研究，參考新藥的格式和要求。3．綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞藥學(xué)、藥理毒理以及臨床等方面研究結(jié)果與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較、分析，評(píng)價(jià)與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品日用原料藥量、工藝等方面的一致性，如有修改，應(yīng)說明理由。同時(shí)，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善情況。三、參考文獻(xiàn)

1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4．四、著者

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥學(xué)研究資料綜述目錄一、概述

二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)

1．申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

1．1主要研究結(jié)果總結(jié)

1．2分析與評(píng)價(jià)

2．申請(qǐng)生產(chǎn)

2．1主要研究結(jié)果總結(jié)

2．2分析與評(píng)價(jià)

（二）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請(qǐng)

1．主要研究結(jié)果總結(jié)

2．分析與評(píng)價(jià)

三、參考文獻(xiàn)

四、著者

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥學(xué)研究資料綜述一、概述

中藥、天然藥物藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。

本指導(dǎo)原則的制訂旨在指導(dǎo)申請(qǐng)人規(guī)范對(duì)藥學(xué)研究綜述資料的撰寫，引導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)藥學(xué)研究結(jié)果及藥學(xué)與藥理毒理、臨床等相關(guān)研究之間的相互聯(lián)系進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，關(guān)注藥品研究的科學(xué)性和系統(tǒng)性，從而提高藥品研究開發(fā)的水平。

藥學(xué)研究?jī)?nèi)容包括原料藥〔包括藥材（含飲片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化學(xué)藥等〕的鑒定與前處理、劑型選擇、制備工藝研究、中試研究、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究（包括直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇）等。藥學(xué)研究資料綜述則是申請(qǐng)人對(duì)所進(jìn)行的藥學(xué)研究結(jié)果的總結(jié)、分析與評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括：新藥申請(qǐng)和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請(qǐng)；新藥申請(qǐng)又包括申請(qǐng)臨床研究和申請(qǐng)生產(chǎn)。二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）中藥、天然藥物新藥申請(qǐng)

1．申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

1．1．主要研究結(jié)果總結(jié)1．1．1劑型選擇及規(guī)格的確定依據(jù)

根據(jù)試驗(yàn)研究結(jié)果和/或文獻(xiàn)，簡(jiǎn)述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)。1．1．2制備工藝的研究

簡(jiǎn)述制劑處方和制法。若為改變劑型品種，還需簡(jiǎn)述現(xiàn)工藝和原工藝的異同及有關(guān)參數(shù)的變化情況。

簡(jiǎn)述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如：提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、輔料種類和用量等。

簡(jiǎn)述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果，包括批次、投料量、輔料量、中間體得量（率）、成品量（率）。說明成品中含量測(cè)定成分的實(shí)際轉(zhuǎn)移率。

評(píng)價(jià)工藝的合理性，分析工藝的可行性。1．1．3質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

說明原料藥、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。簡(jiǎn)述原料藥新建立的質(zhì)量控制方法及含量限度。無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究及申報(bào)，簡(jiǎn)述結(jié)果。

說明是否建立了中間體的相關(guān)質(zhì)量控制方法，簡(jiǎn)述檢測(cè)結(jié)果。

成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

鑒別：簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別項(xiàng)目、方法及結(jié)果，包括所采用的鑒別方法、鑒別藥味、對(duì)照藥材和/或?qū)φ掌?、陰性?duì)照結(jié)果、方法是否具有專屬性。對(duì)未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥味說明不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）正文的原因。說明對(duì)照品和/或?qū)φ账幉牡膩碓础?/p>

檢查：說明檢查項(xiàng)目、檢查依據(jù)、檢查方法及結(jié)果。并簡(jiǎn)述與安全性有關(guān)的指標(biāo)是否建立了質(zhì)量控制方法和限度，如：重金屬及有害元素、有機(jī)溶劑殘留量、農(nóng)藥殘留量、黃曲霉毒素、大孔樹脂殘留物等。

浸出物測(cè)定：說明是否建立了浸出物測(cè)定方法，簡(jiǎn)述檢測(cè)結(jié)果。

含量測(cè)定：說明含測(cè)指標(biāo)的確定依據(jù)、方法學(xué)研究結(jié)果、樣品測(cè)定的批次、含量限度制定的依據(jù)、對(duì)照品的來源及純度等。

說明非法定來源的對(duì)照品是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究，簡(jiǎn)述研究結(jié)果。

簡(jiǎn)述樣品的自檢結(jié)果。

評(píng)價(jià)所制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性和可控性。1．1．4穩(wěn)定性研究

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性考察結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。需要進(jìn)行影響因素考察的，還需簡(jiǎn)述影響因素的考察結(jié)果。評(píng)價(jià)樣品的穩(wěn)定性。1．2．分析與評(píng)價(jià)

對(duì)劑型選擇、工藝研究、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性考察的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，分析各項(xiàng)研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床應(yīng)用背景、藥理毒理研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評(píng)價(jià)工藝合理性、質(zhì)量可控性，初步判斷穩(wěn)定性。2．申請(qǐng)生產(chǎn)

2．1．主要研究結(jié)果總結(jié)

2．1．1臨床批件情況

簡(jiǎn)述臨床批件內(nèi)容，包括：批件號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、要求完成的內(nèi)容等。簡(jiǎn)述針對(duì)批件要求所進(jìn)行的研究結(jié)果。2．1．2生產(chǎn)工藝

明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。

若確需改變，說明改變的時(shí)間、內(nèi)容及合理性，是否按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行了申報(bào)。

簡(jiǎn)述中試樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。2．1．3質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較臨床前是否有完善和/或提高，并說明其內(nèi)容及依據(jù)。

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容。說明含量測(cè)定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對(duì)照品的來源及純度等。

說明非法定來源的對(duì)照品是否提供了法定部門的標(biāo)定結(jié)果。2．1．4穩(wěn)定性研究

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評(píng)價(jià)樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。2．1．5說明書、包裝、標(biāo)簽

明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊(cè)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。2．2．分析與評(píng)價(jià)

對(duì)制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，分析各項(xiàng)研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評(píng)價(jià)工藝可行性、質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。（二）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請(qǐng)

1．主要研究結(jié)果總結(jié)

1．1生產(chǎn)工藝

簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。說明其工藝參數(shù)及確定依據(jù)。

簡(jiǎn)述中試生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、中間體得量（率）、成品量（率）等。1．2．質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

參照新藥申請(qǐng)要求。

簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較原標(biāo)準(zhǔn)是否有完善和/或提高，對(duì)新增或修訂的內(nèi)容予以說明。1．3．穩(wěn)定性研究

簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。1．4．說明書、包裝、標(biāo)簽

明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊(cè)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。2．分析與評(píng)價(jià)

與已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品比較，說明日用原料藥量、工藝的一致性，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善情況。評(píng)價(jià)質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。三、參考文獻(xiàn)

1．藥品審評(píng)中心．2004年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂工作方案

2．中藥新藥研究的技術(shù)要求．國(guó)家藥品監(jiān)督管理局．1999年四、著者

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》課題研究組中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥理毒理研究資料綜述目錄一、概述

二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）主要研究結(jié)果總結(jié)

1．研發(fā)背景

2．主要藥效學(xué)試驗(yàn)

3．一般藥理學(xué)試驗(yàn)

4．急性毒性試驗(yàn)

5．長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)

7．致突變?cè)囼?yàn)

8．生殖毒性試驗(yàn)

9．致癌試驗(yàn)

10．動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

（二）分析與評(píng)價(jià)

1．有效性分析及評(píng)價(jià)

2．安全性分析及評(píng)價(jià)

3．藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)

4．藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)

5．藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析

三、參考文獻(xiàn)

四、著者

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥理毒理研究資料綜述一、概述

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)中藥、天然藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。

本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范中藥、天然藥物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容，引導(dǎo)和提高藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和自我評(píng)價(jià)意識(shí)。

本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥、天然藥物注冊(cè)分類不同類別及藥理毒理申報(bào)資料的要求，對(duì)申報(bào)臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進(jìn)行規(guī)范。撰寫時(shí)可按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一中申報(bào)項(xiàng)目的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評(píng)價(jià)兩大部分。二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）主要研究結(jié)果總結(jié)

對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進(jìn)行全面、簡(jiǎn)要的描述，建議對(duì)藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果以列表的形式進(jìn)行歸納總結(jié)，不宜對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單羅列，不必列出具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。1．研發(fā)背景

簡(jiǎn)要說明文獻(xiàn)情況。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報(bào)道及相關(guān)的研究進(jìn)展情況。

簡(jiǎn)要說明前期是否進(jìn)行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）。若有相關(guān)研究，簡(jiǎn)述主要研究結(jié)果。

簡(jiǎn)要說明是否有相關(guān)研究成果（獎(jiǎng)項(xiàng)、論文、專利等）。2．主要藥效學(xué)試驗(yàn)

2．1．試驗(yàn)方法和結(jié)果總結(jié)

簡(jiǎn)要說明所選擇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u(píng)價(jià)受試物功能主治的依據(jù)，重點(diǎn)描述主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果?？砂凑障戎饕⒑蟠我?，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動(dòng)物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）、對(duì)照組設(shè)立及主要試驗(yàn)結(jié)果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表1），也可自行設(shè)計(jì)表格。表1主要藥效學(xué)試驗(yàn)總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目模型/方法途徑給藥情況起效劑量與臨床擬主要試驗(yàn)結(jié)果

劑量/濃度頻次/時(shí)間用量的關(guān)系（有明確作用的結(jié)果）

────────────────────────────────────────────

1

2

3

．．．．．．

────────────────────────────────────────────

2．2作用機(jī)制的研究

若對(duì)受試物進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制的研究，簡(jiǎn)述其主要研究結(jié)果。

若有相應(yīng)的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道，簡(jiǎn)要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果。3．一般藥理學(xué)試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，相當(dāng)于藥效學(xué)劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗(yàn)結(jié)果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表2），也可自行設(shè)計(jì)表格。表2一般藥理學(xué)試驗(yàn)總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物給藥情況與藥效學(xué)起效劑量/主要試驗(yàn)結(jié)果

選擇途徑劑量頻次/時(shí)間臨床擬用量的關(guān)系

────────────────────────────────────────────

精神神經(jīng)系統(tǒng)：

一般行為

自主活動(dòng)

機(jī)能協(xié)調(diào)

催眠協(xié)同

其它

────────────────────────────────────────────

心血管系統(tǒng)

呼吸系統(tǒng)

其它

────────────────────────────────────────────4．急性毒性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物及不同給藥途徑的急性毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型及程度，出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動(dòng)物癥狀，死亡時(shí)間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時(shí)的肉眼或病理（肉眼觀察有變化時(shí)）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。盡量描述性別差異及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。5．長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物種屬、給藥途徑、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復(fù)期長(zhǎng)短、主要觀察指標(biāo)及主要試驗(yàn)結(jié)果，如一般表現(xiàn)，體重，進(jìn)食量，心電圖，血液學(xué)，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動(dòng)物死亡情況，包括瀕死癥狀、死亡動(dòng)物檢測(cè)結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。

明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，劑量-毒性及時(shí)間-毒性關(guān)系。

如果進(jìn)行了毒代動(dòng)力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗(yàn)方法和結(jié)果。6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)

6．1．過敏性試驗(yàn)（全身主動(dòng)/被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)）

簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)方法，包括動(dòng)物、劑量組別及對(duì)照組（包括陰性及陽性對(duì)照）、致敏方式（途徑、劑量/濃度、頻次、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量/濃度）。簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù)時(shí)間、死亡率等，以及被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀釋度等。6．2．溶血性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)方法、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）、對(duì)照組的設(shè)立、試驗(yàn)結(jié)果（如溶血發(fā)生的時(shí)間及試管號(hào)）。6．3．局部刺激性試驗(yàn)6．3．1血管及肌肉刺激性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)動(dòng)物、劑量組別、給藥方式（途徑、濃度、速度、頻次）、觀察時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察、評(píng)分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。6．3．2皮膚刺激性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對(duì)照組別、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、給藥頻次）及試驗(yàn)結(jié)果（肉眼觀察、評(píng)分、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間等）。6．4．依賴性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述身體依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自然戒斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn)、催促試驗(yàn)、誘導(dǎo)試驗(yàn)等。

簡(jiǎn)要描述精神依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自身給藥試驗(yàn)等。7．致突變?cè)囼?yàn)

7．1．微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)

簡(jiǎn)要描述菌株、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。7．2．染色體畸變?cè)囼?yàn)

簡(jiǎn)要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。7．3．微核試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照）、給藥途徑、試驗(yàn)方法（如骨髓采樣等）及試驗(yàn)結(jié)果等。8．生殖毒性試驗(yàn)

8．1．一般生殖毒性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時(shí)間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。8．2．致畸敏感期毒性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。8．3．圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。9．致癌試驗(yàn)

9．1．短期致癌試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述不同的試驗(yàn)項(xiàng)目（如哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)）的細(xì)胞或動(dòng)物、劑量組別、對(duì)照組（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照）、給藥方式（與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間，給藥途徑及時(shí)間）及試驗(yàn)結(jié)果等。9．2．長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別、對(duì)照組（包括溶媒或賦形劑對(duì)照，空白對(duì)照）、給藥途徑、給藥時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果等。

對(duì)上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表形式表示（參見表3），也可自行設(shè)計(jì)表格。表3毒理學(xué)研究總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物給藥情況與藥效學(xué)起效劑量/主要研究結(jié)果

選擇劑量途徑頻次/時(shí)間臨床擬用量的關(guān)系

────────────────────────────────────────────

急性毒性試驗(yàn)

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

特殊安全性試驗(yàn)

刺激性

血管刺激性

肌肉刺激性

皮膚刺激性

．．．．．．．

溶血性

過敏性

全身主動(dòng)

皮膚被動(dòng)

依賴性試驗(yàn)

────────────────────────────────────────────

致突變?cè)囼?yàn)

回復(fù)突變

染色體畸變

微核試驗(yàn)

致畸試驗(yàn)

一般生殖毒

致畸敏感期

圍產(chǎn)期

致癌試驗(yàn)

短期致癌

長(zhǎng)期致癌

────────────────────────────────────────────

注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)表中內(nèi)容進(jìn)行填寫，未進(jìn)行的試驗(yàn)不必列出。10．動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

簡(jiǎn)要描述在不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，包括動(dòng)物、劑量組別、給藥途徑、動(dòng)物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測(cè)定方法、方法學(xué)確證（特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）。簡(jiǎn)要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄率<50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及是否為線性動(dòng)力學(xué)過程，并提供以下主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、血藥峰濃度（Cmax）、血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥濃度曲線下面積（AUC）、清除率（CL）等。

簡(jiǎn)要描述緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、控釋特性。

對(duì)需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的復(fù)方制劑，應(yīng)簡(jiǎn)要描述其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用結(jié)果。（二）分析與評(píng)價(jià)

1．有效性分析及評(píng)價(jià)

重點(diǎn)分析主要藥效學(xué)試驗(yàn)的量效關(guān)系（如起效劑量、有效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系（如起效時(shí)間、藥效持續(xù)時(shí)間或最佳作用時(shí)間等），并對(duì)藥理作用特點(diǎn)及其與功能主治的相關(guān)性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2．安全性分析及評(píng)價(jià)

結(jié)合一般藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)分析急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系（中毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范圍）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系（毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的可逆程度，或最大耐受量等。

受試物在試驗(yàn)濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性、局部刺激性及依賴性。

分析致突變、生殖毒性及致癌試驗(yàn)中出現(xiàn)的陽性結(jié)果的劑量反應(yīng)關(guān)系，明確其毒性作用特點(diǎn)。

綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)安全性試驗(yàn)結(jié)果之間的相關(guān)性，種屬和性別的差異性。如急性毒性試驗(yàn)之間、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)之間、以及急性與長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)之間的毒性反應(yīng)和靶器官的相關(guān)性；靜脈注射的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與過敏性、溶血性及局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物毒性反應(yīng)的差異性等。3．藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)

重點(diǎn)分析受試物和/或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，如吸收速率和程度、藥物分布的主要臟器、消除的主要途徑、與血漿蛋白的結(jié)合程度等。評(píng)價(jià)受試物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（是否為線性動(dòng)力學(xué)過程）。

分析與評(píng)價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、控釋特性，以及復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用特性。4．藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)

分析主要藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量的倍數(shù)關(guān)系，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系，初步判斷其安全范圍。

分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性。如藥效作用部位、毒性靶器官及受試物分布和/或消除途徑之間的關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間的關(guān)系，作用維持時(shí)間與藥物消除速率的關(guān)系。

若試驗(yàn)結(jié)果之間、試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道之間相互矛盾，應(yīng)分析其可能原因。5．藥理毒理與其他專業(yè)間的相關(guān)性分析

5．1．與藥學(xué)研究的相關(guān)性分析

綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系。

當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符合、而又難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，并闡明工藝的合理性。

總之，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果，對(duì)所有可能影響有效性或引起安全性方面擔(dān)憂的藥學(xué)方面的因素加以考慮和分析。5．2．與臨床研究的相關(guān)性分析

分析藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果與擬定的功能主治的關(guān)系，主要藥效學(xué)有效劑量或起效劑量與擬定的臨床試驗(yàn)劑量的關(guān)系。

分析毒理學(xué)安全劑量與I期臨床初始劑量的關(guān)系，提示供臨床參考的毒性反應(yīng)、毒性靶器官、中毒劑量和臨床研究期間需監(jiān)測(cè)的指標(biāo)等。

分析動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果對(duì)臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的參考意義。三、參考文獻(xiàn)

1．藥品審評(píng)中心．2004年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂工作方案

2．2003年度中藥、天然藥物和化學(xué)藥物有效性及安全性方面相關(guān)的指導(dǎo)原則（包括一般藥理、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、藥代動(dòng)力學(xué)等）

3．中藥、天然藥物藥理毒理專業(yè)審評(píng)意見撰寫規(guī)范

4．中藥、天然藥物藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)議紀(jì)要

5．新藥申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)四、著者

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——臨床試驗(yàn)資料綜述目錄一、概述

二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

1．主要研究?jī)?nèi)容總結(jié)

2．分析與評(píng)價(jià)

（二）申請(qǐng)生產(chǎn)

1．主要研究?jī)?nèi)容總結(jié)

2．分析與評(píng)價(jià)

三、參考文獻(xiàn)

四、著者

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——臨床試驗(yàn)資料綜述一、概述

本指導(dǎo)原則是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)中藥、天然藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。

本指導(dǎo)原則旨在通過對(duì)中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)資料綜述的格式和內(nèi)容等方面的要求，進(jìn)一步規(guī)范申報(bào)資料，并加強(qiáng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新藥研發(fā)臨床研究過程及結(jié)果的分析和自我評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則提供了不同注冊(cè)申請(qǐng)中可能涉及的內(nèi)容，但并不一定完全適用于任何一種類別的注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)申請(qǐng)人可以按照不同注冊(cè)申請(qǐng)類別的要求，結(jié)合所申報(bào)品種的具體特點(diǎn)，有針對(duì)性地進(jìn)行取舍，把握重點(diǎn)，合理確定各自所需要提供的資料和臨床研究?jī)?nèi)容,在此基礎(chǔ)上，科學(xué)、客觀、規(guī)范地撰寫臨床試驗(yàn)資料綜述。應(yīng)力求文字簡(jiǎn)煉，邏輯合理，重點(diǎn)突出。

臨床試驗(yàn)資料綜述應(yīng)包括“主要研究?jī)?nèi)容”、“分析與評(píng)價(jià)”兩部分。

本指導(dǎo)原則按照申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、申請(qǐng)生產(chǎn)兩種情況分別進(jìn)行闡述。二、撰寫格式和內(nèi)容

（一）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

本部分內(nèi)容為支持進(jìn)入臨床試驗(yàn)的所有與臨床有關(guān)的理論與試驗(yàn)研究資料的簡(jiǎn)要介紹。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對(duì)處方合理性、創(chuàng)新性及臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、可行性進(jìn)行簡(jiǎn)明扼要的論述。

1．主要研究?jī)?nèi)容總結(jié)

1．1．命名依據(jù)

簡(jiǎn)述藥品命名依據(jù)。1．2．立題目的與依據(jù)

簡(jiǎn)述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；如涉及西醫(yī)疾病，還應(yīng)簡(jiǎn)述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)以及治療現(xiàn)狀及存在的主要問題。簡(jiǎn)述與國(guó)內(nèi)外已上市同類品種比較，申請(qǐng)注冊(cè)藥物的特點(diǎn)和擬臨床定位。

簡(jiǎn)述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性依據(jù)。如按照中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡(jiǎn)述處方中君、臣、佐、使及各自功用。如處方中含有毒性藥材及十八反、十九畏等配伍禁忌，應(yīng)明確。如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，還應(yīng)簡(jiǎn)述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效特點(diǎn)、安全性情況。

如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則只需簡(jiǎn)要說明擬選擇新的劑型或新的給藥途徑的合理性依據(jù)，并比較二者功能主治、日用原料藥量是否一致。1．3．臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案

臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)反映臨床試驗(yàn)的整體思路及實(shí)施方法。藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)有邏輯、有步驟的過程，早期試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本資料應(yīng)明確擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)各期的試驗(yàn)?zāi)康?，概述試?yàn)方案要點(diǎn)，以反映臨床試驗(yàn)的整體思路。以下提供了Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案綜述格式和內(nèi)容撰寫要求，如需進(jìn)行Ⅰ期人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)方案綜述格式和內(nèi)容可參照本指導(dǎo)原則撰寫。1．3．1Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)方案要點(diǎn)

簡(jiǎn)述試驗(yàn)?zāi)康?，受試者選擇，主要試驗(yàn)方法，明確單次給藥初始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)，多次給藥組組別設(shè)置、劑量、給藥方法、給藥時(shí)間確定的原則和方法，說明終止指標(biāo)、觀測(cè)指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)，預(yù)計(jì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。1．3．2Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn)

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)具體內(nèi)容撰寫。如存在多個(gè)適應(yīng)病癥，應(yīng)分別撰寫；對(duì)于同一適應(yīng)病癥，如存在針對(duì)不同試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)的多個(gè)試驗(yàn)，也應(yīng)分別撰寫。

簡(jiǎn)述試驗(yàn)?zāi)康?，納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵內(nèi)容，診斷標(biāo)準(zhǔn)出處或依據(jù)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（例如假設(shè)檢驗(yàn)類別、隨機(jī)化方法、盲法水平、樣本含量確定方法、對(duì)照藥物及選擇依據(jù)、進(jìn)行劑量研究應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)等），數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的原則，試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，明確是否進(jìn)行隨訪及相關(guān)規(guī)定，明確主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，安全性指標(biāo)，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，療效評(píng)價(jià)方法及依據(jù)。2．分析與評(píng)價(jià)

以處方和適應(yīng)病癥為關(guān)注重點(diǎn)，從立題目的、立題依據(jù)、臨床試驗(yàn)方案的合理性和可行性等方面對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)藥物進(jìn)行客觀的綜合分析與評(píng)價(jià)。應(yīng)特別關(guān)注與已上市用于相同適應(yīng)病癥的品種比較，本品的臨床定位、優(yōu)點(diǎn)、特點(diǎn)及開發(fā)意義和價(jià)值。注意處方組成與擬選擇適應(yīng)病癥病因、病機(jī)、治法之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。所述結(jié)論應(yīng)來源于文獻(xiàn)資料和前期已有的研究結(jié)果，應(yīng)具體、客觀、具有邏輯性。關(guān)注臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性，是否參考了藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果及先期臨床研究結(jié)果，是否符合法規(guī)要求。（二）申請(qǐng)生產(chǎn)

本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床試驗(yàn)資料的概要式總結(jié)。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)作為重點(diǎn)內(nèi)容。需要提供臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程、試驗(yàn)結(jié)果的重要內(nèi)容，還需在此基礎(chǔ)上，對(duì)受試藥物的療效和安全性以及風(fēng)險(xiǎn)和受益之間的關(guān)系做出評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)一覽表試驗(yàn)編號(hào)試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)盲水平對(duì)照情況療程主要指標(biāo)完成例數(shù)

（試驗(yàn)組/對(duì)照組）試驗(yàn)一

試驗(yàn)二

試驗(yàn)三

．．．．．．

1．主要研究?jī)?nèi)容總結(jié)

1．1．Ⅰ期臨床試驗(yàn)概要

1．1．1人體耐受性試驗(yàn)概要

簡(jiǎn)述受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)。

簡(jiǎn)述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、試驗(yàn)例數(shù)。

單次給藥組：起始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)；給藥方法；終止指標(biāo)、觀測(cè)指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)；給藥后各項(xiàng)指標(biāo)觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測(cè)結(jié)果及原因分析。

多次給藥組：劑量設(shè)置、給藥方法、療程及確定依據(jù)；終止指標(biāo)、觀測(cè)指標(biāo)、觀測(cè)時(shí)點(diǎn)；給藥后各項(xiàng)指標(biāo)觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測(cè)結(jié)果及原因分析。

人體耐受性試驗(yàn)結(jié)論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的劑量；③發(fā)生輕度不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的劑量；④發(fā)生中度、重度不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的劑量；⑤不良反應(yīng)（包括異常檢測(cè)結(jié)果）的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、有無前期征兆等；⑥推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量和理由。1．1．2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)概要

如進(jìn)行了該項(xiàng)試驗(yàn),綜述格式和內(nèi)容可參照本指導(dǎo)原則撰寫。1．2．Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要、Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要

Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要、Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要分別撰寫。同一期臨床試驗(yàn)如存在多個(gè)適應(yīng)病癥，也應(yīng)分別撰寫；針對(duì)同一適應(yīng)病癥的多個(gè)試驗(yàn)，也應(yīng)分別撰寫。每個(gè)臨床試驗(yàn)撰寫內(nèi)容和格式如下。1．2．1試驗(yàn)?zāi)康?/p>

具體說明本項(xiàng)試驗(yàn)的受試對(duì)象、干預(yù)因素、主要效應(yīng)指標(biāo)，明確試驗(yàn)要回答