基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)探索骨轉(zhuǎn)移癌內(nèi)服方劑組方規(guī)律

基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)探索骨轉(zhuǎn)移癌內(nèi)服方劑組方規(guī)律

骨轉(zhuǎn)移是腫瘤晚期常見的并發(fā)癥之一。60%80%的腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移癌所造成的病理性損害嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)移癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨瘤”、“骨蝕”、“骨疽”、“骨痹”、“頑痹”等范疇。歷代醫(yī)家探索研制出諸多治療骨轉(zhuǎn)移癌的有效方,中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移癌的效果亦得到相關(guān)臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。鑒于中醫(yī)臨床辨證施治的靈活性,目前中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移癌的用藥經(jīng)驗(yàn)傳承和總結(jié)相對單一,注重用藥頻次的規(guī)律探索導(dǎo)致的處方單一化和片面化。本文基于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助軟件(V1.1),檢索醫(yī)學(xué)期刊近20年(1983~2013年)的中醫(yī)文獻(xiàn),篩選出具有代表性的治療骨轉(zhuǎn)移癌的43個方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,從藥物關(guān)聯(lián)情況,采用“多元融合”的傳承研究模式,辨證、辨部位與辨癥相結(jié)合,以期揭示中醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移癌的核心藥物及藥物配伍,為臨床遣方用藥提供指導(dǎo)。1數(shù)據(jù)和方法1.1“模糊”檢出期中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng),全文檢索“骨轉(zhuǎn)移”詞頻并且“中醫(yī)”詞頻、“骨轉(zhuǎn)移”并且“中藥”、“骨轉(zhuǎn)移”并且“中西醫(yī)結(jié)合”,匹配選“模糊”,檢索期限為1983~2013年,其余為默認(rèn)。檢索到相關(guān)記錄分別是4949,5821,3774條,共計(jì)14544篇文獻(xiàn)(檢索日期:2013-10-15)。1.2處方篩選1.2.1床研究方案設(shè)計(jì)(1)以內(nèi)服中藥方劑為主治療骨轉(zhuǎn)移的臨床研究或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn),可同時進(jìn)行局部放射治療、雙膦酸鹽類藥物、鎮(zhèn)痛藥物等治療;(2)臨床研究方案設(shè)計(jì)為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)或臨床對照試驗(yàn)(clinicalcontrasrtrial,CCT),組間平衡性較好,具有可比性;(3)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)符合隊(duì)列研究(cohortstudy)或病例系列(caseseries)要求;(4)有較公認(rèn)的臨床診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn);(5)方劑組成、劑量完整者。1.2.2臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)綜述、理論探討、實(shí)驗(yàn)研究及個案報(bào)道;(2)以外用中藥方劑為主治療骨轉(zhuǎn)移者;(3)組成重復(fù)的方劑,同一方劑的多篇文獻(xiàn)只作一次記錄;(4)無統(tǒng)計(jì)分析的敘述性研究;(5)個人擬定的臨床診斷或療效判定標(biāo)準(zhǔn);(6)方藥組成或劑量不完整者;(7)少數(shù)民族醫(yī)藥的論治文獻(xiàn)。1.2.3分類結(jié)果1.3篩選中各中醫(yī)要素的錄入與核對為避免偏倚,提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能,加強(qiáng)結(jié)論的說服力,由雙人獨(dú)立按選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料提取后,將上述篩選的方劑由專人錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng),然后對提取的資料進(jìn)行核對。對于方劑中所出現(xiàn)的姜半夏、法半夏,玄胡、元胡,淫羊藿、仙靈脾等藥名,為避免藥物出現(xiàn)頻次降低從而影響關(guān)聯(lián)性,參照《中國藥典》規(guī)范統(tǒng)一錄入為半夏、延胡索、淫羊藿等。1.4數(shù)據(jù)分析2結(jié)果2.1治療骨轉(zhuǎn)移癌藥物頻次治療骨轉(zhuǎn)移癌的43個內(nèi)服方劑包含的144味藥物,進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”,可得到治療骨轉(zhuǎn)移癌藥物頻次從高到低的排序。使用頻次≥5次的藥物有33味,見表1。2.2整體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則法,將支持度設(shè)置為“8”(相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的18.60%),共有10種藥物組合,見表2。將支持度設(shè)置為“6”(相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的13.95%),共有40種藥物組合,見表3。2.3關(guān)鍵系統(tǒng)熵聚類的篩選根據(jù)本次治療骨轉(zhuǎn)移癌方劑數(shù)量、結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀,選擇相關(guān)系數(shù)(correlation)為12,懲罰系數(shù)(penalty)為6,進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,演化出3味藥的核心組合,共計(jì)29個,見表4。2.4基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上,點(diǎn)擊系統(tǒng)中“提取組合”按鈕,通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法,有16個核心組合,見表5;可以進(jìn)一步聚類,得到8個核心處方,見表6。3討論3.1以關(guān)聯(lián)為核心的熵分析技術(shù)中醫(yī)藥傳承信息化工作面臨的重要瓶頸之一是中醫(yī)藥信息非標(biāo)準(zhǔn)化與個性化,如治則與治法描述的多樣性、廣延性及非特異性;其次是注重用藥頻次的規(guī)律探索導(dǎo)致的處方單一化和片面化?！爸嗅t(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件采用數(shù)據(jù)庫中的知識發(fā)現(xiàn)(knowledgediscoveryindatabase,KDD)技術(shù),以融合多項(xiàng)學(xué)科、匯總多種運(yùn)算方法、處理大量數(shù)據(jù)、挖掘隱性知識等特點(diǎn),以促進(jìn)中醫(yī)臨床研究和中藥復(fù)方研究等而被廣泛應(yīng)用。除了實(shí)現(xiàn)以頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析,還運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法,實(shí)現(xiàn)以關(guān)聯(lián)為核心的隱性經(jīng)驗(yàn)分析。如單藥頻次列于首位的甘草,經(jīng)以關(guān)聯(lián)為核心的熵方法運(yùn)算后并無出現(xiàn)在核心處方中;相反,位列28的尋骨風(fēng)、單藥頻次低于5的女貞子與全蝎、莪術(shù)組成高度關(guān)聯(lián)的核心處方。這一過程減少了主觀選擇造成的偏倚,更注重藥物之間的相互作用與配伍,進(jìn)而提高了臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的可借鑒性。此外,該軟件并不局限于提煉單一處方,通過提供多個候選處方,更全面地總結(jié)臨床思維模式與組方規(guī)律。3.2骨轉(zhuǎn)移癌組方規(guī)律中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件體現(xiàn)了“多元融合”的傳承研究模式,采用辨證、辨部位與辨癥相結(jié)合的方法,挖掘并分析得出骨轉(zhuǎn)移癌組方規(guī)律:以扶正補(bǔ)虛為基本治則,從腎論治骨轉(zhuǎn)移癌。3.2.1核心處方的選擇統(tǒng)觀8個核心處方,可提取出骨轉(zhuǎn)移癌的基本治法6項(xiàng):扶正補(bǔ)虛(7/8,即8個處方中有7個涵蓋扶正補(bǔ)虛藥物)、活血化瘀(4/8)、理氣化郁(3/8)、通絡(luò)化痰(2/8)、軟堅(jiān)散結(jié)(2/8)、清熱解毒(1/8)。以方測證,相應(yīng)的證型為腎精虧虛、正氣不足證及氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)、熱毒內(nèi)結(jié)等證。其中扶正補(bǔ)虛法遠(yuǎn)高于其他治法,回溯單藥頻次、常用藥物關(guān)聯(lián)分析及核心組合數(shù)據(jù)集亦發(fā)現(xiàn)相似的規(guī)律。中醫(yī)認(rèn)為,“積之成也,正氣不足而后邪氣踞之”,緣由正氣先虛,痰瘀內(nèi)生,氣血違和,日久濕痰瘀血深伏體內(nèi),聚而成形,發(fā)為骨瘤?，F(xiàn)代藥理證實(shí),以補(bǔ)中益氣湯為代表的補(bǔ)益類中藥可通過介導(dǎo)機(jī)體免疫機(jī)制,重塑腫瘤轉(zhuǎn)移中免疫編輯過程,從而抑制癌細(xì)胞的增殖,發(fā)揮抗癌作用。此外,以方測證,亦可最大化地減少臨床采集治則與治法過程中描述多樣性和非標(biāo)準(zhǔn)化造成的偏倚。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方法分析得到的核心處方中,如較常用的補(bǔ)骨脂-淫羊藿-桂枝-香附,補(bǔ)骨脂-骨碎補(bǔ)-桂枝-香附,補(bǔ)骨脂-骨碎補(bǔ)-杜仲-茯苓。方中重用補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、淫羊藿3味藥,出現(xiàn)頻次高,分別為20,16,9次。補(bǔ)骨脂與余10味藥、骨碎補(bǔ)與余5味藥發(fā)生高頻度關(guān)聯(lián),此外,補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、淫羊藿兩兩之間及三藥整體都表現(xiàn)出高度關(guān)聯(lián),8個候選核心處方中有3個為這三藥間的兩兩組合,并佐以香附、桂枝、茯苓等理氣通絡(luò)之品。補(bǔ)骨脂能補(bǔ)腎助陽,益精髓,暖腰膝,逐冷除頑痹而止痛;骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨,活血止痛,《藥性論》謂其“主骨中毒氣、風(fēng)血疼痛、五勞六極”,《日華子》言其善“治惡瘡、蝕爛肉”,用其增強(qiáng)止痛效果。淫羊藿溫而不燥,功善補(bǔ)腎壯陽,強(qiáng)筋壯骨,祛風(fēng)除濕,為燮理陰陽之佳品。三藥皆歸腎經(jīng),且功用專注,可作為引經(jīng)藥,為補(bǔ)腎壯骨之佳品?！澳I主骨生髓”,腎精虧虛則生髓無源,骨無所養(yǎng)。歸腎經(jīng)中藥抗骨轉(zhuǎn)移的療效亦得到現(xiàn)代藥理研究證實(shí),歸腎經(jīng)藥通過調(diào)節(jié)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的平衡,從而改善骨組織的微環(huán)境。需要指明的是,本文為避免出現(xiàn)方劑重復(fù)錄入,故未將藥物加減化裁納入,臨證時據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),常隨癥加減。如辨部位化裁:在下肢者加牛膝,在腰、胸椎加續(xù)斷、杜仲等。隨癥加減:納呆加砂仁、白術(shù),痛甚加烏梢蛇、蜈蚣、制川烏、制草烏等。未來可進(jìn)一步借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng),展開骨轉(zhuǎn)移癌隨癥用藥規(guī)律的探索與總結(jié)。因此,通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng),利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)藥文獻(xiàn)庫與生物醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行處理,能夠比較客觀地總結(jié)中醫(yī)藥組方規(guī)律,且可重復(fù)性強(qiáng),為中醫(yī)藥研究提供新的探索和參考。只選取基本方,藥物加減及化裁不被納入,通過篩選,收集符合標(biāo)準(zhǔn)方劑43首,中藥144味。通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能,進(jìn)行組方規(guī)律分析。3.2.2論腎的治療3.2.3骨轉(zhuǎn)移癌方證候選核心處方中,亦有不常用到的核心組合,如熟地黃-全蝎-蝮蛇-山藥、尋骨風(fēng)-全蝎-莪術(shù)女貞子。盡管不同于所收集處方,該新方體現(xiàn)了辨證與辨癥相結(jié)合的用藥思路。因骨轉(zhuǎn)移癌屬于中醫(yī)頑疾重癥,常伴有癌性疼痛。邪氣久羈,循經(jīng)入骨,