丙肝指南解讀

EASL丙肝指南解讀〔下〕1丙肝治療的革新前路光明IFN199119982015201120131991199820152013199119982001Peg-IFN+RBVSOF+RBVBOC/TVR+PRSMV/SOF+PRSOF+LDVAbbive3D+DSVSOF+SMV/DCVG1G2/3IFN+RBVSOF+PRSOF+PSOF+DCV2DAAs藥物的分類SchinaziR,etal.LiverInt.2021Feb;34Suppl1:69-78.針對HCV基因組不同靶點(diǎn)的DAA藥物3主要內(nèi)容根據(jù)不同基因型的丙型肝炎治療意見的推薦4不同基因型HCV感染的治療23基因3型HCV感染的治療基因2型HCV感染的治療基因1型HCV感染的治療1基因4型HCV感染的治療4基因5/6型HCV感染的治療5/65HCV基因1型的治療方案2種包含INF的治療方案2種包含IFN的治療方案4種無IFN的治療方案6G1型包含IFN的方案1：SOF+PR每周PegIFN-α、每日基于體重的利巴韋林（<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d）和每日sofosbuvir400mg/d的聯(lián)合方案，治療12周（A1）7每周PegIFN-α、每日基于體重的利巴韋林（<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d）和每日simeprevir150mg/d的聯(lián)合方案治療（A1）基因1a型基線NS3蛋白酶序列檢出Q80K替代患者，不推薦該聯(lián)合方案〔A1)Simeprevir應(yīng)聯(lián)合PR治療12周，然后①對于初治及復(fù)發(fā)患者〔包括肝硬化〕，單獨(dú)PR治療額外12周；②對于局部/無應(yīng)答患者〔包括肝硬化〕，應(yīng)額外治療36周〔B1)如治療第4周、12周或24周時檢測HCVRNA水平≥25IU/ml，應(yīng)停止治療〔A2〕G1型包含IFN的方案2：SMV+PR8SOF/SMV+PR方案治療G1型HCV的研究N=327G1/4/5/6型SVR12(%)Sofosbuvir+PR86%70%78%47%SVR24%1b1a1aQ80K位點(diǎn)替代Simeprevir+PR*SVR〔定義為治療結(jié)束后12周HCVRNA<25IU/ml〕總SVR1289%92%肝硬化98%CCIL28BNon-CCIL28B*GT1a型基線NS3蛋白酶序列檢出Q80K替代的患者對Simeprevir不敏感，故不推薦該治療方案。LawitzEetal.EnglJMed2021;368:1878–1887;FornsXetal.Gastroenterology2021;146:1669–1679.259/291128/14978/111N=393G1型9G1型無IFN的方案1：SOF+LDV可應(yīng)用Sofosbuvir400mg和Ledipasvir90mg，無IFN的固定聯(lián)合方案治療，每日服用一次單片藥物（A1）無肝硬化患者治療12周〔A1〕無肝硬化初治患者，如基線HCVRNA水平低于6*106〔6.8Log〕IU/ml，治療可縮短至8周〔B1〕代償期肝硬化患者治療12周，每日聯(lián)用基于體重的利巴韋林〔A1〕禁忌應(yīng)用利巴韋林或?qū)晚f林耐受性差的失代償期肝硬化患者，應(yīng)接受固定劑量的Sofo+Ledipasvir聯(lián)合方案治療24周〔B1〕失代償期肝硬化經(jīng)治患者以及存在不利于應(yīng)答的預(yù)測因素，諸如血小板計(jì)數(shù)<75*103/ul的患者，應(yīng)用固定劑量的Sofo+Ledipasvir及利巴韋林聯(lián)合方案治療，可延長至24周〔B2〕10ION-I研究：G1型初治患者多中心、隨機(jī)、開放性III期臨床試驗(yàn)012周24wLDV+SOF+RBV24周（n=217）治療后隨訪治療后隨訪LDV+SOF24周（n=217）LDV+SOF+RBV12周（n=217）治療后隨訪LDV+SOF12周〔n=214〕治療后隨訪AfdhalNetal.NEnglJMed2021;370:1889-1898;隨機(jī)化1:1:1：1主要研究終點(diǎn)：SVR12HCVG1初治患者，約16%的患者有肝硬化。

N=86511基線特征n(%)LDV/SOF12周(N=214)LDV/SOF+RBV12周(N=217)LDV/SOF24周(N=217)LDV/SOF+RBV24周

(N=217)基因1a型144(67)148(68)146(67)143(66)基因1b型66(31)68(31)68(31)71(33)其他4(2)1(<1)3(1)3(1)肝硬化46(21)34(16)46(21)32(15)HCVRNAlog10IU/ml6.4±0.696.4±0.646.3±0.686.3±0.65種族no.

%白人黑人亞洲人群其他187（87）24（11）1（<1)2(1)188(87)26(12)03(1)177(82)32(15)5(2)3(1)183(84)26(12)5(2)3(1)ION-I研究基線人群特征AfdhalNetal.NEnglJMed2021;370:1889-1898;12ION-II研究：G1經(jīng)治患者012周24wLDV+SOF+RBV24周（n=111）治療后隨訪治療后隨訪LDV+SOF24周（n=109）LDV+SOF+RBV12周（n=111）治療后隨訪LDV+SOF12周〔n=109〕治療后隨訪KowdleyKVetal.NEnglJMed2021;370:1879-1888主要研究終點(diǎn)：SVR12多中心、隨機(jī)、開放性III期臨床試驗(yàn)HCVG1,經(jīng)PR或PR+NS3/4A酶抑制劑治療未獲得SVR的患者,約20%的患者有肝硬化。

N=440隨機(jī)化1:1:113ION-II研究基線人群特征基線特征n(%)LDV/SOF12周(N=109)LDV/SOF+RBV12周(N=111)LDV/SOF24周(N=109)LDV/SOF+RBV24周

(N=111)基因1a型86(79)88(79)85(78)88(79)基因1b型23(21)23(21)24(22)23(21)肝硬化22(20)22(20)22(20)22(20)HCVRNAlog10IU/ml6.5±0.446.4±0.546.4±0.576.5±0.60種族no.

%白人黑人亞洲人群夏威夷/太平洋島民其他84（77）24（22）1（1）0094（85）16（14）01（1）091（83）17（16）001（1）89（80）20（18）01（1）1（1）KowdleyKVetal.NEnglJMed2021;370:1879-188814AfdhalNetal.NEnglJMed2021;370:1889-189804w8w12wLDV+SOF12周〔n=216〕治療后隨訪治療后隨訪LDV+SOF+RBV8周〔n=216〕LDV+SOF8周〔n=216〕治療后隨訪HCVG1，無肝硬化初治患者。N=647隨機(jī)化1:1:1主要研究終點(diǎn)：SVR12多中心、隨機(jī)、開放性III期臨床試驗(yàn)ION-III研究:G1初治患者

8周VS12周療效*指南指出：無肝硬化初治患者，如基線HCVRNA水平低于6.8log

IU/ml，治療可縮短至8周。研究中LDV+SOF8周治療組中的基線人群的HCVRNA為：6.5±0.8，與另兩個治療組的基線人群HCVRNA相似。15ION-III研究基線人群特征基線特征n(%)LDV/SOF8周(N=215)LDV/SOF+RBV8周(N=216)LDV/SOF12周

(N=216)基因1a型171(80)172(80)172(80)基因1b型43(20)44(20)44(20)未確定基因型1(<1)00肝纖維化評分156(73)136(63)156(72)F0-F2127(59)108(50)127(59)F329(13)28(13)29(13)HCVRNAlog10IU/ml6.5±0.86.4±0.76.4±0.8種族no.

%白人黑人其他164（76）45（21）6（3）176（81）36（17）4（2）167（77）42（19）7（3）KowdleyKVetal.NEnglJMed2021;370:1879-188816結(jié)果：SOF+LDV治療G1型HCV患者SVR高初治患者24周方案12周方案99%97%98%99%ION-IION-IIISVR12%12周方案經(jīng)治患者SVR12%96%ION-IIAfdhalNetal.NEnglJMed2021;370:1889-1898;AfdhalNetal.NEnglJMed2021;370:1483-1493;KowdleyKVetal.NEnglJMed2021;370:1879-188812周方案24周方案無肝硬化包括肝硬化患者99%211/214211/217212/217215/217202/215201/216205/216102/109107/111108/109110/111*non-IFN方案1中指出：無肝硬化初治患者，如基線HCVRNA水平低于6*106〔6.8Log〕IU/ml，治療可縮短至8周〔B1〕17研究結(jié)論ION–I研究顯示：對基因1型初治慢丙肝患者(包括16%肝硬化患者〕使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg單片治療方案治療12周獲得SVR12高，聯(lián)用RBV方案或延長療程并無額外獲益。ION-II研究顯示：基因1型經(jīng)PR或PR+NS3/4A酶抑制劑治療后未獲得應(yīng)答的慢丙肝患者〔包括20%肝硬化患者〕使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg單片治療方案治療12周/24周獲得SVR12高。ION-III研究顯示：對基因1型初治無肝硬化慢丙肝患者〔基線HCVRNA：6.5±0.8〕治療8周獲得SVR12高，聯(lián)用RBV方案或延長療程并無額外獲益。而此8周方案的療效在肝硬化患中并未作評估。18G1型無IFN的方案2:Abbive3D+DSV*接受這一聯(lián)合方案治療，基因1a和1b亞型患者在治療上有一些區(qū)別：基因1b亞型患者：治療12周，假設(shè)有肝硬化那么加用利巴韋林治療〔A1〕基因1a亞型患者：都需加用利巴韋林治療，假設(shè)有肝硬化那么治療療程延長至24周〔A1〕基因1型HCV感染患者可應(yīng)用ombitasvir（75mg）、paritaprevir（12.5mg）和ritonavir（50mg）單片藥物（1天1次，1次2片，與食物同時服用）以及dasabuvir250mg（1天2次，1次1片）的無IFN的固定劑量聯(lián)合方案治療（A1）19*DSV:Dasabuvir;OMV:ombitasvir;PTV:paritaprevir;RTV:ritonavir;RBV:利巴韋林;Abbive3D+DSV±RBV治療G1型患者SVR12高20G1型無IFN的方案3/4：SOF+SMV/DCV可應(yīng)用每日sofosbuvir400mg和每日simeprevir150mg的無IFN的聯(lián)合方案，治療12周〔A1〕無IFN的方案3對于肝硬化患者，基于應(yīng)用無IFN的其他聯(lián)合方案的數(shù)據(jù)，推薦加用每日基于體重的利巴韋林〔<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d〕〔B1〕對于禁忌應(yīng)用利巴韋林的肝硬化患者，必須考慮將治療時間延長至24周〔B1〕可應(yīng)用每日sofosbuvir400mg和每日daclatasvir60mg的無IFN的聯(lián)合方案，治療12周〔A1〕無IFN的方案421HCV基因2型的治療方案2種包含INF的治療方案3種G2的治療方案22G2型治療方案1：SOF+RBV是最正確一線治療方案應(yīng)用每日基于體重的利巴韋林（<75kg或≥75kg）的患者分別1000或1200mg/d和每日sofosbuvir

400mg治療12周（A1）對于肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，治療應(yīng)延長至16-20周〔B1〕23SOF+RBV12周/16周方案治療HCV基因2型的SVR1297初治無肝硬化初治肝硬化經(jīng)治無肝硬化經(jīng)治肝硬化839188注:FISSION與VALENCE研究間的比照29/3082SVR12(%)FUSION12周16周肝硬化12周肝硬化16周32/39JacobsonIMetal.NEnglJMed2021;368:1867–1877;ZeuzemSetal.NEnglJMed2021;370:1993–2001.24G2型肝硬化和〔或〕經(jīng)治患者治療方案肝硬化和〔或〕經(jīng)治患者可應(yīng)用每周PegIFN-α、每日基于體重的利巴韋林〔<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d和每日sofosbuvir400mg，治療12周〔B1〕方案2：SOF+PR肝硬化和〔或〕經(jīng)治患者可應(yīng)用每日sofosbuvir400mg和每日daclatasvir60mg的無IFN的合方案，治療12周〔B1〕方案3：SOF+DCV25HCV基因3型的治療方案3種G3的治療方案26G3型治療方案1：SOF+PR對于Sofosbuvir+利巴韋林治療后未獲得SVR的患者，這一聯(lián)合是有價值的選擇方案〔B1〕可應(yīng)用每周PegIFN-α、每日基于體重的利巴韋林（<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d）和每日sofosbuvir（400mg）的聯(lián)合方案，治療12周（B1）27G3型治療方案2：SOF+RBV有肝硬化經(jīng)治患者以及Sofosbuvir+利巴韋林治療后未獲得SVR的患者，這一治療并非最正確，應(yīng)提供其他治療選擇方案〔B1〕可應(yīng)用每日基于體重的利巴韋林（<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d）和每日sofosbuvir（400mg），治療24周（A1）28G3型治療方案3：SOF+DCV有肝硬化患者應(yīng)接受這一聯(lián)合方案治療24周，每日聯(lián)用基于體重的利巴韋林〔<75kg或≥75kg的患者分別為1000或1200mg/d〕。在這一人群中，等待進(jìn)一步數(shù)據(jù)，對12周RBV方案與應(yīng)用或不應(yīng)用24周RBV方案進(jìn)行比較?！睟1〕可應(yīng)用每日sofosbuvir（400mg）和每日daclatasvir（60mg）的無IFN的聯(lián)合方案，治療12周（A1）29SVR12(%)9/1086/92初治無肝硬化初治肝硬化經(jīng)治肝硬化經(jīng)治無肝硬化12/13注:不同研究間的比照，非頭對頭研究SOF方案治療基因3型初治或經(jīng)治患者LawitzEetal.LancetInfectDis2021;13:401–408;ZEUZEMSetal.Gastroenterology2021;370:1993–2001;NelsonDRetal.Hepatology2021;61:1127–1135.10/1287/10027/456/13100%030歐盟2021批準(zhǔn)用于治療丙肝的藥物概覽

藥品規(guī)格療程公司費(fèi)用PegIFN-α2a180，135，90μg注射劑48周Roche$9272PegIFN-α2b100，80，50μg/0.5ml注射劑48周MSD$8676利巴韋林200mg膠囊--多種可選較便宜Sofosbuvir400mg片劑12周Gilead$84,000Simeprevir150mg膠囊12周Janssen$66,360Daclatasvir30，60mg片劑12周BMS$37,860Sofosbuvir/ledipasvir

（Harvoni）400mgSofosbuvir+90mgledipasvir固定劑量組合12周Gilead$94,500Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir+Dasabuvir（ViekiraxPak）75mgParitaprevir+12.5mgOmbitasvir+50mgRitonavir固定劑量組合+250mg片劑12周Abbive$83,31931初治以及既往PegIFN-α聯(lián)合利巴韋林治療失敗的HCV單獨(dú)或HCV/HIV合并感染的非肝硬化患者的治療方案基因型Sofosbuvir+PegIFN+RBVSimeprevir+PegIFN+RBVSofosbuvir+RBVSofosbuvir+LedipasvirRitonavir/Paritaprevir/Ombitasvir+DasabuvirRitonavir/Paritaprevir/OmbitasvirSofosbuvir+SimeprevirSofosbuvir+Daclatasvir1a1b12周初治/復(fù)發(fā)：12周；或部分應(yīng)答/無應(yīng)答：24周

--8-12周不聯(lián)合RBV12周聯(lián)合RBV12周不聯(lián)合RBV--12周不聯(lián)合RBV12周不聯(lián)合RBV212周--12周--------12周不聯(lián)合RBV312周--24周--------12周不聯(lián)合RBV412周初治/復(fù)發(fā)：12周；或部分應(yīng)答/無應(yīng)答：24周--12周不聯(lián)合RBV--12周聯(lián)合RBV12周不聯(lián)合RBV12周不聯(lián)合RBV5/612周----12周不聯(lián)合RBV------12周不聯(lián)合RBV*指南中明確指出：如果新的DAA方案無法應(yīng)用，舊的治療方案仍然可以繼續(xù)使用，但現(xiàn)在并非是最正確的治療選擇。慢丙肝不同基因型的治療方案小結(jié)：非肝硬化患者--：未推薦，即不適用于表格中對應(yīng)基因型的方案。32初治以及既往PegIFN-α聯(lián)合利巴韋林治療失敗的HCV單獨(dú)或HCV/HIV合并感染的代償期肝硬化〔Child-PughA級〕患者的治療方案*指南中明確指出：如果新的DAA方案無法應(yīng)用，舊的治療方案仍然可以繼續(xù)使用，但現(xiàn)在并非是最正確的治療選擇?；蛐蚐ofosbuvir+PegIFN+RBVSimeprevir+PegIFN+RBVSofosbuvir+RBVSofosbuvir+LedipasvirRitonavir/Paritaprevir/Ombitasvir+DasabuvirRitonavir/Paritaprevir/OmbitasvirSofosbuvir+SimeprevirSofosbuvir+Daclatasvir1a1b12周初治/復(fù)發(fā)：12周；或部分應(yīng)答/無應(yīng)答：24周--12周聯(lián)合RBV，或24周不聯(lián)合RBV#24周聯(lián)合RBV12周聯(lián)合RB