晚期帕金森病的治療

晚期帕金森病的治療華山醫(yī)院神經(jīng)科蔣雨平左旋多巴長(zhǎng)期應(yīng)用并發(fā)癥癥狀波動(dòng)異動(dòng)癥感覺(jué)行為關(guān)期（SensoryandBehaviored“off”）L-Dopa的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素發(fā)生率3～5年30％～50％5～10年后大約50％～80％危險(xiǎn)因素發(fā)病越早越易發(fā)生病情越重越易發(fā)生330例PD經(jīng)5年L-Dopa治療后的臨床分析臨床情況病例數(shù)（%）癥狀波動(dòng)142（43）異動(dòng)癥67（19）癥狀波動(dòng)合并異動(dòng)癥36（11）治療中的其它不良反應(yīng)14（4）平穩(wěn)的良好療效83（25）完全無(wú)效27（8）PahwaRetal:Therapyofparkinson’sDisease3edEdiMarcelDekker.Inc.NewYork2004:94.左旋多巴的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥表現(xiàn)分類癥狀波動(dòng)感覺(jué)和行為的關(guān)期逐漸療效減退——輕度療效減退、嚴(yán)重療效減退伴開(kāi)期縮短疼痛開(kāi)期延遲出現(xiàn)靜坐不能突然“關(guān)”抑郁白天“關(guān)”期的肌張力障礙焦慮不規(guī)則多次“關(guān)”驚恐“劑量不足”反應(yīng)發(fā)音困難與飲食相關(guān)的療效反應(yīng)（延遲、不足、療效不來(lái)）幻覺(jué)yo-yo-ing晨僵（早晨肌張力障礙）軀體反應(yīng)如頸部肌張力障礙、下肢“關(guān)”住凍僵現(xiàn)象（Freezingphenomenon)開(kāi)期凍僵步態(tài)關(guān)期凍僵步態(tài)劑末現(xiàn)象清晨少動(dòng)異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥（舞蹈、投擲和肌張力障礙）清晨肌張力障礙劑末異動(dòng)癥關(guān)期肌張力障礙雙相異動(dòng)癥（舞蹈、肌張力障礙）yo-yo-ing肌陣攣清晨時(shí)肌陣攣睡眼時(shí)肌陣攣肌張力障礙和帕金森樣癥狀同時(shí)出現(xiàn)Fahn(2007)劑末現(xiàn)象的定義一劑多巴胺能藥物使PD癥狀顯著改善的時(shí)間趨于縮短，患者服用一劑多巴胺能藥物后通常不足4小時(shí)PD癥狀即再度出現(xiàn)，再服一劑則癥狀緩解。BhidayasiriR,TruongDD.JNeurolSci2008;266(1-2):204-215.異動(dòng)癥臨界點(diǎn)有效臨界點(diǎn)早期劑末現(xiàn)象引起患者注意和訴述的下列癥狀波動(dòng)機(jī)率1.下列三癥狀波動(dòng)者占75.2%震顫、臨晨動(dòng)作緩慢、焦慮2.下列三癥狀波動(dòng)者占78.7%晚間動(dòng)作緩慢、情感障礙、無(wú)力3.下列三癥狀波動(dòng)者占93.3%平衡差、動(dòng)作緩慢、敏捷性降低4.下列三癥狀波動(dòng)者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后4個(gè)癥狀者100%思維遲純和緩慢、全身不適、肌肉緩慢地“抽痙”、從椅中起立困難Stacy.M.etal.Move.Disord2005;20:726-723患者下列訴述出現(xiàn)提示癥狀波動(dòng)時(shí)期已到行動(dòng)遲緩、靈活性降低、平衡問(wèn)題、遲純、思維遲純、震顫出現(xiàn)、晨僵、無(wú)力、清晨動(dòng)作遲緩、十分焦慮和情感障礙、疼痛、肌肉痙攣、從椅子起立困難，發(fā)音變低調(diào)Stacy.M.etal.Move.Disord2005;20:726-723如何處理劑末現(xiàn)象？為實(shí)現(xiàn)持續(xù)的多巴能刺激1，通過(guò)2：換用左旋多巴緩釋劑型?添加COMT抑制劑或MAO-B抑制劑?添加多巴胺受體激動(dòng)劑?1.NyholmD.ClinPharmacokinet.2006;45(2):109-36.2.HorstinkM,TolosaE,BonuccelliU,etal.EurJNeurol.2006Nov;13(11):1186-202.治療晚期PD的新藥NewlevodopaformulationsMelevodopaDuodopaMAO-BinhibitorsRasagilineSafinamideDopamineagonistsRotigotineTDSLisurideTDSRopiniroleCRSLV-308Uridine(D2agonist)DAreuptakeinhibitorsNS2330NondopaminergicsystemGlutamate*NMDAantagonistsAMPAantagonists(talampanel,E2007)AdenosineA2aantagonists(Istradefillina,SCH58261)Serotonin*5HT1Aantagonists(sarizotan)Norepinephrine*α-2antagonists(fipamezolo)Dopaminergiesystiem*Antidyskinetic.早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動(dòng)的治療一.SinemetCR最佳適應(yīng)證A組:251例,PD病程82.2m,Sinemet治療62.2m。有劑末現(xiàn)象者（79.8%),夜間難動(dòng)(57.2%),off期或晨肌張力障礙(27.4%),中度劑峰異動(dòng)(37.1%)等。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)現(xiàn)象之一或一種以上。A組SinemetCR替代Sinemet

基線（SD）CR療后（SD）PUPDRSⅠ2.2(±2.1)1.5(±1.8)0.001Ⅱ10.8(±6.0)7.6(±5.2)0.001Ⅲ21(±9.2)15.3(±8.2)0.001Ⅳ3.5(±2.7)1.8(±2.3)0.001SchawbandEngland74.8(±13.8)79.4(±12)0.001睡眠時(shí)間改善0.001劑峰肌張力障礙0.001(Wilcoxon)LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79B組251例輕度PD病情加重,沒(méi)有癥狀波動(dòng)SinemetCR替代Sinemet基線（SD）CR療后（SD）PUPDRSⅠ1.4(±1.6)1.0(±1.6)0.001Ⅱ7.1(±4.7)5.5(±4.6)0.001Ⅲ14.5(±6.6)12.1(±7.1)0.001Ⅳ0.3(±0.7)0.2(±0.7)NSSchawbandEngland83.3(±11.1)85.4(±11.4)0.001睡眠時(shí)間改善NS(McNemar)LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79臨床好轉(zhuǎn)(病例總數(shù)中的%)臨床醫(yī)生評(píng)分A/B病人自和評(píng)分A/B明顯改善21/11.819.1/21中度改善45.7/46.248.5/36.8無(wú)改善30.3/36.548.5/36.8中度加重2.3/5.35.1/6.3明顯加重0.4/00.9/1LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79劑峰異動(dòng)癥原因：攝取過(guò)量的左旋多巴，使藥物峰濃度超過(guò)治療劑量所需的血漿L-Dopa濃度臨床：當(dāng)L-Dopa呈現(xiàn)最佳療效時(shí)，早期PD患者呈現(xiàn)不為人注意的、受患者喜歡的小舞蹈。數(shù)年后的晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和/或肌張力障礙主要處理：使每次服L-Dopa后的藥物劑峰濃度降低到治療PD的劑量水平內(nèi)。息寧替代美多巴，并多次劑量或多次小劑量小劑量息寧+大劑量受體激動(dòng)劑多次小劑量息寧+金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79轉(zhuǎn)為SinemetCR后對(duì)異動(dòng)癥和肌張力障礙癥狀的效果基線例(%)CR療后例(%)P劑峰異動(dòng)癥93(37.5%)55(23.7%)0.01清晨肌張力障礙60(24.2%)16(7%)0.01L-Dopa引起的異動(dòng)癥美英德意西日法七國(guó)聯(lián)合研究L-Dopa引起的異動(dòng)癥發(fā)病率為34%，總共為1900例。日本為24%、美國(guó)26%、德國(guó)31%、西班牙35%、英國(guó)40%、意大利51%1900例異動(dòng)癥PD者中，94%接受L-Dopa治療（單用L-Dopa為38%，L-Dopa加DRD2激動(dòng)劑為56%）單用DRD2激動(dòng)劑者，5%有異動(dòng)癥。早期應(yīng)用DRD2激動(dòng)劑推遲其發(fā)生，比L-Dopa少發(fā)生，但不能不產(chǎn)生異動(dòng)癥。JNuralTrasnsm2007，114：10231794例L-Dopa引起異動(dòng)癥者

首次診斷異動(dòng)癥的時(shí)間診斷時(shí)間百分率≤1年12%1—6年60%>6年28%JNuralTras