兒童川崎病研究進展

小朋友川崎病研究進展標(biāo)簽：川崎病；進展川崎?。↘awasakidisease，KD）是一種以全身血管炎為重要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病。重要影響嬰幼兒，世界各國都有發(fā)生，以亞裔發(fā)病率最高。該病已取代風(fēng)濕熱成為我國小兒后天性心臟病重要因素之一。其重要危害是冠狀動脈(冠脈)炎性損傷所引發(fā)的擴張和動脈瘤的形成，還能夠造成心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化及成人期的心肌梗死，并可發(fā)生猝死。現(xiàn)綜述有關(guān)KD病因、病理和治療方面的某些最新進展。1病因?qū)W1.1感染因素大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示KD的發(fā)生含有季節(jié)性、區(qū)域流行性、病程的自限性及高發(fā)于6個月～5歲嬰幼兒等特點，提示其致病因子可能是自然界普遍存在的微生物，通過血清學(xué)、組織培養(yǎng)和分子學(xué)辦法的研究，許多特異的病原體和KD有有關(guān)性。KD的發(fā)病有明顯的季節(jié)性，我國臺灣夏季發(fā)病率最高[1]，日本則為1月份發(fā)病率最高[2]。Benseler等[3]報道，典型KD患兒中有33％同時存在感染，病原是細(xì)菌或者病毒。Esper等[4]報道在KD患者中發(fā)現(xiàn)了一種人類新型冠狀病毒，表明冠狀病毒感染與KD之間存在親密關(guān)系。在KD患者中同樣發(fā)現(xiàn)了其它不同的病原體，但沒有證據(jù)表明本病是單一病原[5]。固然也有某些證據(jù)不支持感染病因：缺少人與人之間傳輸?shù)淖C據(jù)，無常規(guī)的傳染源，居住在日本國以外的日本人無相似的易感性；同時，常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)、病毒血清學(xué)實驗和動物接種都不能證明感染學(xué)因素為其病因。1.2免疫因素1.2.1超抗原學(xué)說近來作為KD病由于越來越多的學(xué)者所認(rèn)識。該學(xué)說認(rèn)為含有相似超抗原性的不同病原體的感染激活了患者免疫系統(tǒng)，引發(fā)對應(yīng)的臨床體現(xiàn)。超抗原是一類不同于普通抗原的蛋白質(zhì)家族，含有強大的免疫激活能力，只需極低濃度即可刺激多克隆T細(xì)胞活化，故被稱為超抗原。含有超抗原能力的微生物有葡萄球菌、鏈球菌、支原體、耶爾森菌、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。超抗原在誘導(dǎo)機體免疫應(yīng)答反映方面含有某些普通抗原所沒有的特點[6]。超抗原可來自環(huán)境中普通的病原體，外源性超抗原如細(xì)菌毒素和病毒抗原作用于人群，而含有某種易感性的個體才會出現(xiàn)典型的KD臨床癥狀。然而亦有研究不支持超抗原是KD的病因。1.2.2普通抗原學(xué)說Rowley等[7]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)IgA漿細(xì)胞是KD患者冠脈壁上的重要炎性細(xì)胞。Brown等[8]研究發(fā)現(xiàn)，KD患者冠脈中有大量巨噬細(xì)胞、CD8T細(xì)胞浸潤。1.2.3其它免疫因素KD患者體內(nèi)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)滴度增高，在治療后AECA水平下降。這一有關(guān)性提示AECA的內(nèi)皮毒性作用可能在KD的血管炎和免疫反映中起到一定作用。Grunebaum等[9]通過體內(nèi)和體外實驗，發(fā)現(xiàn)AECA直接影響到內(nèi)皮細(xì)胞功效。Ye等[10]認(rèn)為，中性粒細(xì)胞源性鈣結(jié)合蛋白S100A12的體現(xiàn)可能在KD的免疫反映中起核心作用。1.3遺傳易感性因素大量的流行病學(xué)資料顯示，日本及亞裔KD高發(fā)，特別是日本和韓國，發(fā)病率明顯高于其它地區(qū)，而英國、美國的日裔后裔KD也較其它種族高發(fā)，表明遺傳易感性對本病的發(fā)生起著重要作用。有證據(jù)[11]表明，同胞兄弟的KD發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群，這更支持了遺傳因素在KD的易感性因素方面的作用。并且即使移民到其它低發(fā)生率的國家仍保持很高的患病率[12]。2病理學(xué)KD血管炎重要見于中動脈，特別冠脈，但各個臟器的血管(大中小動脈、靜脈、微血管)均可發(fā)生炎性反映，如心血管、泌尿、呼吸及消化系統(tǒng)等，并且皮膚等體現(xiàn)也越來越不典型。2.1心血管系統(tǒng)心血管病理分為4期[13]：Ⅰ期(0～9d)其特點是微血管和小動脈的急性血管周邊炎和血管炎，3支重要冠脈的血管周邊炎和內(nèi)膜炎、心包炎、心肌炎、房室傳導(dǎo)系統(tǒng)炎及心內(nèi)膜炎亦可見；Ⅱ期(12～25d)重要特點是冠脈炎及冠脈周邊炎，冠脈瘤形成，心包炎、心肌炎、房室傳導(dǎo)系統(tǒng)炎、心內(nèi)膜炎及瓣膜炎癥仍然存在；Ⅲ期(28～31d)特點是重要冠脈形成肉芽腫，血管周邊區(qū)尚能發(fā)現(xiàn)少量炎性細(xì)胞，微血管炎癥消失；Ⅳ期(40d～4年)重要冠脈狹窄部、鈣化區(qū)、再通區(qū)形成瘢痕。2.2泌尿系統(tǒng)KD累及腎臟少見。Bonany等[14]報道l例急性腎功效衰竭患者，其光鏡體現(xiàn)為輕度腎小球萎縮，急性腎小管壞死，輕度局灶纖維化，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，血管正常，免疫熒光(IgA、IgG、IgM、C3、纖維蛋白)陰性。電子顯微鏡和高倍光鏡顯示腎小球足突融合，絨毛上皮變化，基底膜部分折疊，濾過膜通透性增加；腎小管變化涉及部分凋亡小體、壞死、細(xì)胞基質(zhì)空泡樣變和細(xì)胞間隙明顯炎性變化，未見基底膜電子致密物沉積。2.3呼吸系統(tǒng)累及到呼吸系統(tǒng)的有關(guān)病理檢查極少，可能與其癥狀不明顯而被無視有關(guān)。Freeman等[15]報道了KD患兒的肺部瘤樣變，瘤重要由單核細(xì)胞浸潤構(gòu)成，包繞在肺實質(zhì)內(nèi)，浸潤到血管壁中。2.4消化系統(tǒng)已有KD患兒繼發(fā)1型糖尿病的個例報道。Miura等[16]在一組10例患兒死于急性期KD的病理研究報道中證明，有3例CD68+的巨噬細(xì)胞浸潤胰腺實質(zhì)和斷裂的胰島，但胰腺組織中的巨噬細(xì)胞浸潤與組織中的血管炎程度無關(guān)。2.5皮膚皮疹此為KD的診療指標(biāo)之一，其出現(xiàn)率各家報道均為80％以上，肉眼最常見的是彌散的斑丘疹，有時為風(fēng)團樣、猩紅熱樣、紅皮病樣及多形性紅斑樣皮疹，罕見有小膿皰疹，大皰疹和小皰密集型皮疹尚未見報道[17]。近年有關(guān)KD患兒銀屑病樣皮膚損害時有報道。Eberhard等[18]報道了476例KD患兒，只有10例出現(xiàn)銀屑病樣皮損。Zvulunov等[19]報道1例病變?yōu)槎嘈涡云ふ睢?發(fā)病機制KD的發(fā)病機制尚未完全清晰，近年研究表明本病在急性期存在明顯的系統(tǒng)性免疫激活，使免疫系統(tǒng)處在失衡狀態(tài)，在其發(fā)病機制上起重要作用。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)某些基因片段的多態(tài)性與KD發(fā)生及冠狀動脈病變有關(guān)。細(xì)胞因子及細(xì)胞間黏附分子在本病發(fā)生過程中有重要作用。3.1系統(tǒng)性免疫激活及本身抗體形成在KD急性期，CD4+T細(xì)胞數(shù)目增多，CD8+T細(xì)胞數(shù)目減少，CD4+／CD8+升高提示免疫系統(tǒng)處在活化狀態(tài)。T細(xì)胞和單核細(xì)胞的異常活化及多克隆激活的B細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，既可直接損傷血管內(nèi)皮，又可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生新抗原或血管內(nèi)皮損傷致重要組織相容性復(fù)合物(MHC)抗原暴露，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，損傷內(nèi)皮。B細(xì)胞激活造成一系列本身抗體產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)KD患兒血清抗心磷脂抗體ACA-IgG與其它發(fā)熱性疾病對照組無明顯差別，而ACA-lgA和ACA-lgM則明顯升高[20]，其中ACA-lgM出現(xiàn)是冠脈損傷的危險因素[21]。3.2細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)誘導(dǎo)炎性反映KD急性期外周血T細(xì)胞和單核細(xì)胞異常活化及多克隆激活的B細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素(IL)-l、4、5、6，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，血小板源性生長因子及可溶性細(xì)胞黏附分子等。這些細(xì)胞因子，免疫活性分子既是活化免疫細(xì)胞產(chǎn)物，又反過來作用于免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，互相增進，互相作用，進一步增進和放大免疫效應(yīng)。3.3基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)MMPs通過細(xì)胞外基質(zhì)降解而參加組織正常發(fā)育，組織重建、修復(fù)、細(xì)胞遷移，血管生成，炎癥反映等過程，其在體內(nèi)的活性受嚴(yán)風(fēng)格控。MMPs重要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，以酶原形式分泌，其活性能夠被組織金屬蛋白酶克制劑（TIMPs）克制。KD患兒急性期血清可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞體現(xiàn)MMP-9增加，而加入人血丙種球蛋白能明顯克制此誘導(dǎo)作用，提示MMP-9在KD血管損傷和冠狀動脈瘤形成中有重要作用[22]，這種損傷作用可能是由于MMPs在體內(nèi)活性調(diào)控失衡造成的。3.4血小板異常KD急性期血小板計數(shù)高于急性感染組和對照組，動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)未并發(fā)冠脈病變組血小板計數(shù)較治療前減少，而并發(fā)冠脈病變組計數(shù)與治療前無差別。KD治療前后血小板膜糖蛋白CD62P、CD63體現(xiàn)量明顯高于正常對照，并且治療前后無明顯差別[23]。3.5腎上腺髓質(zhì)素(AM)AM是一種新近發(fā)現(xiàn)的含有擴張血管、降壓、利鈉等多個生物學(xué)效應(yīng)的血管活性肽?，F(xiàn)在認(rèn)為是一種強有力的內(nèi)皮源性血管舒張因子，與內(nèi)皮素-1(ET-1)同屬內(nèi)皮源性的血管活性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)KD急性期血管內(nèi)皮受損，ET-1明顯升高，AM升高更明顯，提出滲入入冠脈壁單核細(xì)胞AM生成過多是KD急性期冠脈病變的重要因素[24]。3.6遺傳學(xué)背景KD不是一種遺傳性疾病，隨著分子遺傳學(xué)發(fā)展，越來越多研究表明，某些基因片段的多態(tài)性與KD的易感性有關(guān)，使得某些小朋友受到病因作用后易發(fā)生KD。甘露糖結(jié)合蛋白基因(MBP)多態(tài)性作為一種很重要的心血管危險因子，與KD的冠脈損傷關(guān)系親密[25]。CD40L基因在冠脈損傷中有重要作用，可能是能夠解釋男童發(fā)病率高的因素[26]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和VEGF受體基因的多態(tài)性和KD冠狀動脈損傷有親密關(guān)系[27]。4診療原則4.1川崎病的診療原則日本KD研究委員會1984年提出了KD診療原則，經(jīng)1987年、1988年、修訂，第五版診療原則[28]①發(fā)熱>5d；②雙眼結(jié)膜充血(無滲出物)；③唇及口腔所見：口唇絳紅、皸裂、楊莓舌、彌漫性充血；④皮膚變化：多形性紅斑、皮疹；⑤肢體變化：(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮紅、硬腫。(恢復(fù)期)指趾端甲床及皮膚移行處膜樣脫皮；⑥頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大，常為單側(cè)，直徑>1.5cm。上述主征符合5項及以上者即可診療；4項者需加冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張；除外其它疾病。4.2不完全川崎病的診療不完全川崎病，即不典型川崎病，該病患兒的臨床特性比典型川崎病患兒少，但其實驗室診療指標(biāo)卻與典型川崎病患兒體現(xiàn)一致，而并非其臨床特性不典型，因此不完全川崎病的術(shù)語似乎比不典型川崎病更精確。近年來，國內(nèi)外專家均認(rèn)識到，不完全川崎病的發(fā)生率逐年增加，占20％～30％，多發(fā)生于嬰兒，早期易誤診為出疹性疾病，晚期因冠狀動脈病變造成缺血性心臟病，常誤診為其它心臟病。5治療5.1阿司匹林阿司匹林通過克制環(huán)加氧酶，進而克制白三烯向PG的轉(zhuǎn)化，含有解熱、抗感染、抗血小板凝集的作用。大劑量阿司匹林80～100mg/(kg·d)使用時，重要體現(xiàn)出其抗感染的藥理作用；小劑量3～5mg/(kg·d)使用時，則重要發(fā)揮其抗血小板凝集的作用，始終是治療KD的首選藥品。美國心臟病協(xié)會(AHA)認(rèn)為，由于急性期KD患者對阿司匹林的吸取減少而去除增加，故推薦采用大劑量80～100mg/(kg·d)阿司匹林的治療方案，14d后來減量為3～5mg/(kg·d)，對于無冠脈損傷患者其總療程為8周。而日本的研究卻認(rèn)為，亞洲人種對阿司匹林的胃腸道毒性和肝臟毒性作用的耐受性遠(yuǎn)不如歐美人種，推薦起始劑量為30～50mg/(kg·d)，熱退后減至3～5mg/(kg·d)，持續(xù)使用12周。Matsubara等[29]所做的Meta分析顯示，大劑量阿司匹林80～120mg/(kg·d)組和小劑量30～50mg/(kg·d)組冠脈瘤發(fā)生率的差別無明顯意義，認(rèn)為鑒于阿司匹林對胃腸道和其它方面的不良反映，推薦急性期劑量為30～50mg/(kg·d)。5.2人血丙種球蛋白大量研究已經(jīng)證明，大劑量人血丙種球蛋白(IVIG)能夠明顯減少冠脈損傷的幾率，而阿司匹林卻無該作用。1984年，F(xiàn)urusho等[30]初次報道了大劑量IVIG加阿司匹林的治療辦法比單獨使用阿司匹林更能有效減少冠脈損傷的發(fā)生。1987年Nagashima等[31]的隨機對照實驗發(fā)現(xiàn)，無論是發(fā)熱持續(xù)時間，還是冠脈損傷發(fā)生率，IVIG400mg/kg×3d加阿司匹林30mg/(kg·d)組都低于單獨使用阿司匹林組。早期的臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，單獨使用阿司匹林的患者20%～40%發(fā)生冠脈損傷，而加用大劑量IVIG后，冠脈損傷率明顯減少到第30天的9%和第60天的4%[32]。這一研究成果，奠定了KD治療的“黃金法則”，并始終沿用至今。近年來臨床上多采用IVIG劑量為2g/kg、輸注時間>10h的單劑給藥辦法。Newburger等[33]研究已證明這種單劑給藥辦法與400mg/(kg·d)×(3～5)d的給藥辦法相比，在縮短熱程、減輕癥狀、減少冠脈損傷發(fā)生率，以及成本效益方面有著明顯優(yōu)勢。但是，對于合并心功效不全的患者，由于不能耐受單劑量的IVIG，普通還是宜選擇多次給藥的治療辦法[34]。美國和加拿大KD研究組1998年的研究成果顯示，首劑IVIG后仍然發(fā)熱的KD患者占58%，追加使用IVIG2g/kg后，發(fā)生冠脈損害的可能性較小，療效優(yōu)于1g/kg一劑或多次給藥[35]。5.3腎上腺皮質(zhì)激素KD患者機體免疫系統(tǒng)在多個病原體的刺激下激活，而活化的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的多個細(xì)胞因子介導(dǎo)了對血管，特別是冠脈的損傷。腎上腺皮質(zhì)激素能夠作用于細(xì)胞胞漿中的激素受體，發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的作用，通過克制多個細(xì)胞因子而起到抗感染和免疫克制作用。5.4免疫克制劑環(huán)孢霉素A能夠有效克制依賴B細(xì)胞的T細(xì)胞活化及增生，并能結(jié)合本身抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，從而減輕其對血管的損傷。Raman等[36]報道了1例在重復(fù)使用IVIG、甲基強的松龍治療后，癥狀非但無改善反而有惡化傾向的KD患者加用環(huán)孢霉素A3mg/(kg·d)，7d后患者退熱，多個炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，超聲顯示擴張的左冠和右冠狀動脈恢復(fù)正常。有人提出，對于IVIG無反映，且使用3d甲基強的松龍后仍然發(fā)熱的KD患者，能夠考慮使用環(huán)孢霉素A。5.5烏司他丁烏司他丁(ulinastatin)是胰島素克制劑，在mRNA水平還含有克制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和PGH2酶的作用。在日本，該藥用于炎癥性疾病，如Stevens-Johnson綜合征，以及難治性KD，劑量每次3000～5000U/kg，療程為5～9d。Zaitsu等[37]認(rèn)為，使用烏司他丁治療KD的效果和IVIG沒有差別，但是在安全性和經(jīng)濟上，卻是IVIG所不能比擬的?；诂F(xiàn)在使用烏司他丁治療KD只有小樣本的非對照實驗，故其有效性及安全性還需要進一步研究。5.6英夫利昔單抗英夫利昔單抗是TNF-α的單克隆抗體，在美國被注冊用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克隆病。有學(xué)者認(rèn)為，它同樣能夠用于KD的治療。Burns等[38]報道了7例對2～3劑IVIG無反映的KD患者，其中3例在使用甲基強的松龍2～3劑后仍然發(fā)熱，使用英夫利昔單抗5mg/kg后全部患者熱退，7例冠脈瘤中3例恢復(fù)正常。同烏司他丁同樣，英夫利昔單抗對IVIG無反映KD的治療，還需要進一步的研究。5.7血漿置換1987年，Villain等[39]初次報道了采用血漿置換術(shù)治療8例KD患者，并獲得與IVIG相似療效。在Imagawa等[40]對使用IVIG治療無反映者27例接受3d血漿置換治療，成果24例無冠脈損傷，并且退熱更快、炎癥指標(biāo)減少更明顯。其還認(rèn)為，血漿置換術(shù)能夠去除體內(nèi)過多的細(xì)胞因子，使KD冠脈損傷的發(fā)生率減少到1%，甚至更低。[參考文獻][1]ChangLY,ChangIS,LuCY,etal.EpidemiologicFeaturesofKawasakidiseaseinTaiwan,1996-[J].Pediatrics,,114(6):678-682.[2]YanagawaH,NakamuraY,YashiroM,etal.IncidenceofKawasakidiseaseInJapan:thenationwidesurveysof1999-[J].Pediatrics,,48(4):356-361.[3]BenselerSM,McCrindleBW3.SilvenmanED,etal.InfectionsandKawasakidisease：implicationsforcoronaryarteryoutcome[J]．Pediatrics,,116(6)：760-766．[4]EsperF,ShapiroED,WeibelC,etal．AssociationbetweenanovelhumanCoronmvirusandKawasakidisease[J]．JInfectDis,,191(4)：499-502．[5]WangCL,WuYT,LiuCA,etal．Kawasakidisease：infection,immunityandgenetics[J]．PediatrInfectDisJ,,24(11)：998-1004．[6]YeungRS．TheetiologyofKawasakidisease：asuperantigen-mediatedprocess[J]．ProgPediatrCardiol,,19(2)：l15-122．[7]RowleyAH,ShulmanST,MaskCA,etal．IgAplasmacellinfiltrationofproximalrespiratoryItract,pancreas,kidney,andcoronaryarteryinacuteKawasakidisease[J]．JInfectDis,,182(4)：1183-1191．[8]BrownT,CrawfordSE,ComwallKL,etal．CD8TlymphocytesandmecrophagesinfiltratecoronaryarteryaneurysmsinacuteKawasakiclisesse[J]．JInfectDis,,184(7)：940-943.[9]GrunebaumE,BlankM,CohenS．Theroleofanti-endothelialcellantibodiesinKawasakidisaeseinvitroandinvivostudies[J]．ClinExpImmunol,,130(2)：233-240．[10]YeF,FoellD,HironoKI,etal．Neutrophil-derivedSIOOA12isprofoundlyupregulatedintheearlystageofacuteKawasakidisease[J]．AmJCandiol,,94(6)：840-844．[11]YeungRS．TheetiologyofKawasakidisease：asuperantigen-mediatedporcess[J]．ProgPediatrCardiol,,19(2)：115-122．[12]WangCL,WuYT，LiuCA，etal．Kawasakidisease：infection,immunityandgenetics[J]．PediatrInfectDisJ,,24(11)：998-1004．[13]NewburgerJW,BumsJC．Kawasakidisease[J]．VaseMed,1999,4(3)：187-202．[14]BonanyPJ,BilkisMD,CalloC,etal．AcutemeanlfailureintypicalKawasakidisease[J]．PediairNephrol,,17(5)：329-331．[15]FreemanAF,CrawfordSE,FinnLS,etal．InflammatorypulmonarynodulesinKawasakidisaese[J]．PediatrPulmonol,,36(2)：102-106．[16]MiuraM,CarciaF,CrawfordSE,etal．Macrophageinfiltrationofpan-creaticandisletsinacuteKawasakidisease[J]．PediatrInfectDisJ,,22(12)：1106-l108.[17]NewburgerJW,TakahashiM,GerberMA,etal．Diagnosis,treatment,andlong-termmanagementofKawasakidisease[J]．Pediatrics,,114(6)：1708-1733．[18]EberhardBA,SundelRP,NewburgerJW,etal．PsorisficeruptoninKawasakiDisease[J]．JPediatr,,137(4)：578-580．[19]Zvul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