乳腺癌輔助治療的進(jìn)展

乳腺癌輔助治療的進(jìn)展

作為乳腺癌化療中最常用的藥物，它在乳腺癌手術(shù)前的新輔助治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移急救治療和早期乳腺癌的術(shù)后輔助治療中發(fā)揮著非常重要的作用。然而，表面活性劑（epi）的毒性低于氨基丙烯酸（adm），并且易于被患者接受。為此,我們著重討論EPI等蒽環(huán)類藥物在乳腺癌化療中的作用和研究的新進(jìn)展。一、早期乳腺癌的綜合化療經(jīng)驗(yàn)1.化療的效果分析2000年11月,美國NIH召開乳腺癌輔助治療專題會議,回顧公開發(fā)表的2230篇有關(guān)乳腺癌輔助治療的文獻(xiàn),就乳腺癌輔助治療原則達(dá)成一些共識。與會專家認(rèn)為,術(shù)后輔助化療已成為早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一個重要組成部分。無論腋淋巴結(jié)陽性或陰性,也無論絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后,甚至年齡到70歲,輔助化療都能改善乳腺癌術(shù)后的無病生存和總生存狀況。會議就早期乳腺癌術(shù)后輔助化療達(dá)成以下基本共識:(1)二、三種藥物聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單藥化療。(2)目前認(rèn)為最合適的療程是4~6個月內(nèi)完成4~6個周期化療。(3)加用蒽環(huán)類藥物(ADM和EPI)能顯著提高療效,而且常規(guī)劑量并不增加心臟毒性。(4)隨機(jī)臨床研究表明,ADM和環(huán)磷酰胺(CTX)的劑量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)量后,再增加劑量并不提高療效。(5)臨床研究至今尚無法證明超大劑量化療的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療,目前強(qiáng)烈化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植仍處于探索研究階段。(6)紫杉類藥物是目前治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌最有效的藥物,腋淋巴結(jié)陽性患者在AC方案后,再加用紫杉類藥物輔助治療,可以提高效果。目前尚無證據(jù)支持腋淋巴結(jié)陰性患者需要使用紫杉類藥物。(7)化療加三苯氧胺(TAM)的效果優(yōu)于單純化療,所以激素受體陽性患者化療結(jié)束后,應(yīng)該加服TAM。(8)目前,尚無更好的生物學(xué)指標(biāo)幫助患者選擇化療。Her-2對輔助化療的指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步研究。(9)由于大部分患者都可能接受輔助化療,所以很難確定哪些患者可以不需要化療。一般認(rèn)為,腋淋巴結(jié)陽性或腫瘤>1.0cm的患者都應(yīng)考慮輔助化療;而腋結(jié)陰性、腫瘤<1.0cm的患者是否可以不要化療,也還需要根據(jù)患者其他預(yù)后指標(biāo)來決定。(10)年齡>70歲的患者進(jìn)行輔助化療的資料不多,化療可能有益,但要考慮患者是否能耐受化療的毒性,以及患者化療有增加與癌無關(guān)死亡率的風(fēng)險。2.不同化療方案的耐藥性比較隨著人口老齡化,老年婦女乳腺癌術(shù)后輔助化療成為今后需要認(rèn)真面對的問題,而至今關(guān)于老年乳腺癌患者的輔助治療尚無標(biāo)準(zhǔn)的方案?；煂夏昊颊呖赡塬@益,但對化療的毒性評估并不充分。一項(xiàng)來自法國的研究報道,從2000年起,>70歲的乳腺癌患者在施行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)和放療后,分別接受標(biāo)準(zhǔn)的CMF聯(lián)合化療(CMF組)、EPI劑量為75mg/m2的FEC聯(lián)合化療(FEC75組)和EPI劑量為100mg/m2的FEC聯(lián)合化療(FEC100組),以研究老年患者對不同化療方案的耐受性。其中CMF組60例,FEC75組11例,FEC100組17例。有6例患者中斷治療,其中CMF組2例,FEC75組4例。FEC100組所有患者均接受了粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和促紅細(xì)胞生成素(Epo)治療;而FEC75組有10例(90.9%)患者預(yù)防性應(yīng)用G-CSF,5例(45.5%)患者需接受Epo治療。FEC組中,16例發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級毒性,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱9例,肺栓塞2例,需要輸血者3例。研究結(jié)果表明,在充分的支持治療下,蒽環(huán)類藥物用于老年乳腺癌患者治療是可行的,具有很好的安全性。3.乳腺癌保乳手術(shù)效果國際多中心研究CALGB9344為比較ADM聯(lián)合CTX的AC化療后加或不加紫杉醇對腋淋巴結(jié)陽性乳腺癌術(shù)后的療效,對3121例患者進(jìn)行4個周期的AC化療后,再隨機(jī)分為加紫杉醇(TAX)175mg/m2組或不加TAX組。最新的臨床結(jié)果顯示,加用TAX組的6年無病生存期和總生存期均有顯著改善,從而確認(rèn)了TAX在標(biāo)準(zhǔn)AC化療4個周期后能進(jìn)一步提高療效。BCIRG001試驗(yàn)則是比較含多西紫杉醇、ADM和CTX的TAC方案與標(biāo)準(zhǔn)FAC方案,對腋淋巴結(jié)陽性乳腺癌輔助治療的效果。2002年5月ASCO報道了中位隨訪33個月的結(jié)果,3年無病生存率從FAC的74%提高到82%(P<0.01)。分層分析顯示,對腋淋巴結(jié)1~3個的優(yōu)勢更為明顯(P<0.01)。ER陽性和ER陰性組中,TAC療效均優(yōu)于FAC,HER-2過表達(dá)組TAC的優(yōu)勢更為明顯。但TAC組不良反應(yīng)顯著高于FAC組。CALGB9741比較在腋淋巴結(jié)陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療中,蒽環(huán)類加紫杉類藥物2周1次的密集化療與3周1次常規(guī)間隙化療、單藥序貫化療(A-T-C)和聯(lián)合化療(AC聯(lián)合T)的治療效果。隨訪結(jié)果顯示,密集化療組4年無病生存率和總生存期優(yōu)于常規(guī)間隙化療組。多變量Cox分析顯示,密集化療比常規(guī)間隙化療無病生存風(fēng)險下降26%(P<0.01),死亡風(fēng)險下降31%(P<0.05);而同為密集化療或常規(guī)間隙化療的單藥序貫和聯(lián)合用藥的療效并無顯著差異。4.兩組的安全性對比臨床研究結(jié)果表明,ADM達(dá)到60mg/m2劑量后,再增加劑量并不提高療效。而EPI則存在明顯的劑量提高、療效提高的關(guān)系。法國輔助治療研究組(FASG)完成一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照多中心臨床試驗(yàn),比較FEC100與FEC50對于淋巴結(jié)陽性乳腺癌的輔助治療。1990年4月開始,至1993年7月入組結(jié)束。FEC50組EPI的劑量為50mg/m2,3周1次;FEC100組EPI的劑量為100mg/m2,3周1次。中位隨訪時間67個月。FEC100組的5年無病生存率為66.3%,FEC50組的5年無病生存率為54.8%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。FEC100組的5年總生存率為77.4%,FEC50組的5年總生存率為65.3%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Ⅲ度與Ⅳ度血液學(xué)毒性比較,FEC100組和FEC50組的中性白細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為25.2%和11.1%,發(fā)熱或感染的發(fā)生率分別為3.4%和0,貧血發(fā)生率分別為0.8%和0,而FEC100組和FEC50組兩組均無Ⅲ、Ⅳ度血小板減少。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,EPI存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系,采用FEC100方案者的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率明顯高于采用FEC50方案者;FEC100方案與FEC50方案相比,復(fù)發(fā)相對危險性降低了32%,而死亡相對危險性降低了31%;應(yīng)用FEC100方案后出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性毒性反應(yīng)都是可控制的。最近公布隨訪10年的結(jié)果更進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)果。5.u3000g-csf-t組的聯(lián)合t組據(jù)德國一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究報道,將1284例腋窩陽性淋巴結(jié)≥4個的高危乳腺癌患者隨機(jī)分兩組:(1)ETC單藥序貫組:3個周期EPI150mg/m2,3個周期多西紫杉醇225mg/m2,3個周期CTX2500mg/m2,第1,2周,治療中G-CSF支持;(2)EC聯(lián)合→T組:4個周期EC(EPI90mg/m2,CTX600mg/m2),4個周期多西紫杉醇175mg/m2,第1,3周。該臨床研究的主要目的為比較劑量-密度與劑量-強(qiáng)度化療。隨訪28個月的結(jié)果顯示,密集單藥序貫ETC組的無復(fù)發(fā)生存時間和總生存均優(yōu)于常規(guī)間隙的EC→T組,而ETC組中絕經(jīng)后或陽性淋巴結(jié)≥10個的患者獲益更多,無論患者ER受體如何,ETC方案均能使患者的無復(fù)發(fā)時間延長。不良反應(yīng)可以控制,預(yù)防性應(yīng)用Epo可降低貧血發(fā)生率。6.治療后隨訪及療效分析法國輔助治療協(xié)作組05試驗(yàn)對150例接受FEC輔助化療的淋巴結(jié)陽性、無復(fù)發(fā)乳腺癌患者進(jìn)行遠(yuǎn)期心臟功能評價。其中65例接受FEC50方案,85例接受FEC100方案。評估指標(biāo)包括化療結(jié)束后發(fā)生的心臟不良事件、生命體征、伴發(fā)疾病、心電圖、同位素評估左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)以及心臟超聲指標(biāo)。不正常指標(biāo)由心臟病專家和腫瘤學(xué)專家進(jìn)行盲法評估。全組中位隨訪102個月。在FEC100治療組中,5例患者放射性同位素法評估LVEF<50%,2例患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF);有18例患者發(fā)生無癥狀的左室功能不全(LVD),其中8例可能與治療相關(guān),這18例患者2年后仍然無癥狀。而FEC50治療組有1例患者發(fā)生LVD。8年隨訪顯示,對大部分原發(fā)性乳腺癌,接受FEC100方案的患者在無病生存率和總生存率方面的獲益超過發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險。因此,在選擇患者應(yīng)用FEC100方案時,應(yīng)認(rèn)真評估患者發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險。二、對藥物治療的影響1.蒽環(huán)類與紫杉類的聯(lián)合是目前最有效的聯(lián)合方案:在既往未用過蒽環(huán)類和紫杉類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中,蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類仍是目前最有效的聯(lián)合方案之一。Ⅲ期臨床研究表明,6個周期的AT(ADM+多西紫杉醇)方案較FAC(5-Fu+ADM+CTX)方案可獲得更高的臨床客觀緩解率和臨床獲益率。而含EPI的ET聯(lián)合方案有效率明顯優(yōu)于FEC。ET方案為EPI75mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,FEC方案為5-Fu500mg/m2+EPI75mg/m2+CTX500mg/m2,21d為1個周期。2.患者對蒽環(huán)類與紫杉類的單藥序貫治療具有較好的耐受性:在晚期乳腺癌治療中,單藥治療的不良反應(yīng)較輕,患者易耐受。據(jù)2003年ASCO會議報道,為比較多西紫杉醇與蒽環(huán)類聯(lián)合和序貫治療效果,將復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌分為兩組:A組:序貫應(yīng)用ADM和多西紫杉醇,方案為ADM75mg/m2,隨后多西紫杉醇100mg/m2,21d為1個周期。B組:ADM聯(lián)合多西紫杉醇(AT)→單藥多西紫杉醇,AT用法為ADM50mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,單藥多西紫杉醇為100mg/m2,21d為1個周期。結(jié)果顯示,序貫給藥組和聯(lián)合組療效相當(dāng),但序貫給藥組毒性明顯低于聯(lián)合組。因此,我們對晚期患者不應(yīng)過分追求聯(lián)合治療。3.高劑量EPI序貫CTX治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌,可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率:1992年至1995年間,將116例未用過蒽環(huán)類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌分為兩組,A組:59例,單用高劑量EPI130mg/m2;B組:57例,高劑量EPI和高劑量CTX(EPI130mg/m2和CTX2500mg/m2)交替使用,比較兩組患者治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況。結(jié)果顯示,A組和B組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為34%和11%,發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中位時間分別為20(8~87)個月和7(3~18)個月,中位生存期分別為20(2~92)個月和22(0~110)個月,交替使用高劑量EPI和CTX能顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,但兩組患者的總生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中國人對化療的耐受性與西方人之間的差別一直是學(xué)術(shù)界有爭議的問題。有學(xué)者認(rèn)為,中國人難以承受與西方人同等的劑量,因而隨意降低用藥劑量;也有學(xué)者認(rèn)為,中國人完全可以承受西方人同等劑量。事實(shí)上,全球多中心臨床協(xié)作研究在分析不同種族化療效果和不良反應(yīng)時,并未發(fā)現(xiàn)有顯著差異的證據(jù),當(dāng)然理論上不同種族人群對某些藥物的代謝可能會有所差別。所以在強(qiáng)調(diào)循證醫(yī)學(xué)的時代,我們應(yīng)該根據(jù)具體藥物和人群特點(diǎn),選擇合理的用藥劑量,以確保最佳的藥物療效和安全性。我們曾分析我院乳腺癌科71例單用TAX治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者,探討單藥TAX劑量強(qiáng)度與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系。結(jié)果顯示,