藥品上市前的安全性評(píng)價(jià)

藥品上市前的安全性評(píng)價(jià)

藥物上市前的臨床研究受到許多因素的限制，其安全性評(píng)估內(nèi)容不足，不可避免地影響藥物的合理使用，導(dǎo)致藥物上市后的各種安全問(wèn)題。通過(guò)對(duì)藥品安全性問(wèn)題的深入研究和對(duì)藥品安全性進(jìn)行科學(xué)再評(píng)價(jià),可不斷提高我國(guó)藥品監(jiān)督管理水平,促進(jìn)臨床合理用藥,保障人民健康。1藥物不良反應(yīng)在美國(guó)《員工犯罪比較》第5位為5.近百年來(lái),尤其近年,大量藥品不斷上市,在人類防病、治病、保障人民健康過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,同時(shí)人們也逐漸認(rèn)識(shí)其不良反應(yīng)給人類帶來(lái)的危害。據(jù)1998年美國(guó)153家醫(yī)院研究指出:從1966年到1996年,在美國(guó)的住院患者中,嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9%,由此而致死的約為0.32%。即使按照醫(yī)師的醫(yī)囑適時(shí)適量服藥,1994年全美國(guó)仍然有221.6萬(wàn)住院患者對(duì)所服藥物發(fā)生藥物不良反應(yīng),其中10.6萬(wàn)人因此而死亡。其死亡比例在住院患者死因排序中占第五位。上述調(diào)查所顯示的令人震驚的數(shù)據(jù)可從以下幾方面得到答案。1.1產(chǎn)品缺陷1.2藥品不良反應(yīng)和減少毒性應(yīng)采取的措施在已知不良反應(yīng)中,有的是不可避免的,有的則可通過(guò)藥品的正確選擇和使用2個(gè)環(huán)節(jié)避免或減小到最低程度。不良反應(yīng)通常在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和上市前的審查過(guò)程中即發(fā)現(xiàn)、引起關(guān)注,并充分進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)-利益評(píng)估。藥品使用說(shuō)明書(shū)會(huì)說(shuō)明患者的選擇、劑量的選擇和調(diào)整、藥物間相互作用以及如何監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)和減少毒性應(yīng)采取的措施。(1)可避免性不良反應(yīng):據(jù)估計(jì)逾半數(shù)的藥品不良反應(yīng)是可以避免的,讓醫(yī)生了解此類潛在的不良反應(yīng)和說(shuō)明如何最大限度降低這些風(fēng)險(xiǎn)是產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)的主要目標(biāo)。為了避免該類不良反應(yīng),醫(yī)生應(yīng)選擇最佳治療方案,并采取適宜的措施。例如,患者服用腎毒性藥物時(shí),采取水化辦法,并對(duì)腎功能不全患者調(diào)整劑量。醫(yī)生也可能選擇錯(cuò)誤的治療方案,如使用抗生素治療病毒性感染;醫(yī)生所開(kāi)處方正確,但沒(méi)有個(gè)體化或沒(méi)有監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)。(2)不可避免不良反應(yīng):在很多情況下已知不良反應(yīng)是不可避免的,即使選擇最佳治療方案、正確使用藥品,不良反應(yīng)仍可發(fā)生,此類風(fēng)險(xiǎn)是在獲得治療利益同時(shí)付出的不可避免的代價(jià)。對(duì)于此類風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)讓醫(yī)生和患者充分認(rèn)識(shí)到在治療過(guò)程中可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),并密切監(jiān)測(cè)接受治療的患者。1.3不良反應(yīng)、藥物反應(yīng)和安全隱患藥品上市前的臨床研究具有很大的局限。由于藥品上市前的臨床研究病例太少又多數(shù)為中年人、目的太單純、使用面太窄、研究時(shí)間太短,使某些不良反應(yīng)在上市前很難觀察到。如發(fā)生率在1/1萬(wàn)～1/10萬(wàn)的不良反應(yīng)、誘發(fā)期很長(zhǎng)的不良反應(yīng),個(gè)體特性反應(yīng),未研究人群如兒童、老年人等的反應(yīng),同時(shí)發(fā)生的疾病或合并用藥相互作用所造成的后果等在藥品上市前的安全評(píng)價(jià)中很難觀察到。因此藥品上市后有關(guān)利益和風(fēng)險(xiǎn)的不可知作用總是存在的。非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)事件經(jīng)常受到廣泛的關(guān)注,因?yàn)檫@類嚴(yán)重不良反應(yīng)事件不像已知不良反應(yīng)那樣容易被接受,此類風(fēng)險(xiǎn)是藥品上市后安全再評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。1.4系統(tǒng)干預(yù)的必要性這類錯(cuò)誤包括藥品的不正確服用、非故意或藥名易混淆時(shí)拿錯(cuò)藥、一時(shí)疏忽導(dǎo)致過(guò)量服藥。這類錯(cuò)誤不可能完全阻止,但通過(guò)對(duì)系統(tǒng)的干預(yù)可將其減小到最低程度。人們?cè)诮邮账幬镏委煏r(shí)都希望藥品安全有效,但安全并不意味著藥品不良反應(yīng)為零。安全的藥品意味著具有合理的風(fēng)險(xiǎn)、最大限度獲得預(yù)期的收益。因此,藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)必須遵循此原則,以期使上市后藥品最大限度地發(fā)揮防病治病作用。2全性再評(píng)價(jià)系統(tǒng)藥品上市后,不良反應(yīng)信息接踵而來(lái)。藥品安全性再評(píng)價(jià)的核心在于利益-風(fēng)險(xiǎn)分析,通過(guò)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)上市后藥品采取撤消、限制使用和修改說(shuō)明書(shū)等手段,以保障合理用藥。2.1長(zhǎng)期用藥或用藥經(jīng)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)大于利益的藥品,應(yīng)從市場(chǎng)上撤消,對(duì)于有替代治療的藥物更應(yīng)從嚴(yán)把關(guān)。非甾體抗炎藥溴芬酸于1997年7月份投放美國(guó)市場(chǎng),用于治療短期急性疼痛,一般用藥期少于10d,大多數(shù)情況用于牙科或術(shù)后。然而一些患者長(zhǎng)期服用,超出了藥品使用說(shuō)明書(shū)范圍,出現(xiàn)肝毒反應(yīng)。1998年2月,溴芬酸藥品使用說(shuō)明書(shū)警告項(xiàng)下增加了該方面的內(nèi)容。繼而,長(zhǎng)期用藥處方減少,有關(guān)肝臟的嚴(yán)重不良反應(yīng)隨之減少,但并沒(méi)有杜絕。美國(guó)FDA認(rèn)為限制該藥只能用10d不切實(shí)際,因而也無(wú)法奏效,于是,Wyeth公司于1998年6月自愿將本產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。美國(guó)FDA從1980年至1997年近20年間撤消了13種新藥,1979～1998年間上市新藥撤消比例為1%～3.5%,在多數(shù)情況下是在藥品上市后1～2年內(nèi)撤消的,有的藥品是在上市后3～5年內(nèi)撤消的,最長(zhǎng)時(shí)間為24.2年,具體情況見(jiàn)表1和表2。2.2藥品反應(yīng)停教育和處方保障體系經(jīng)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較大的品種限制其使用。對(duì)于沙立度胺(反應(yīng)停)引發(fā)的藥害人們至今仍心有余悸,但該藥可用于治療紅斑結(jié)節(jié)性麻風(fēng)具有一定療效,如何把握該藥的利益-風(fēng)險(xiǎn)是非常棘手的問(wèn)題。美國(guó)FDA采取了慎重穩(wěn)妥的態(tài)度,廣泛爭(zhēng)取了各方面看法,于1998年批準(zhǔn)其用于紅斑結(jié)節(jié)性麻風(fēng)病,并實(shí)行了前所未有的嚴(yán)格限制性使用。為了保證藥品使用安全,FDA建立了反應(yīng)停教育和處方保障體系,該體系包括限制醫(yī)生處方權(quán)和藥師調(diào)配權(quán)、對(duì)患者進(jìn)行廣泛的有關(guān)反應(yīng)停危害的教育、使用該藥患者要100%登記備案、對(duì)育齡期婦女進(jìn)行嚴(yán)密的藥物監(jiān)測(cè)。該項(xiàng)政策達(dá)到了孕期杜絕接觸反應(yīng)停的目的,保證了反應(yīng)停安全合理的使用。2.3美國(guó)fpga對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的疫苗的檢測(cè)結(jié)果藥品使用說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)醫(yī)生和患者合理用藥的基礎(chǔ),所以,藥品上市后收集到的與安全性有關(guān)的信息應(yīng)體現(xiàn)在藥品使用說(shuō)明書(shū)中。麻疹疫苗使用說(shuō)明書(shū)的修改是安全性再評(píng)價(jià)的一個(gè)典型例子。在審查疫苗不良反應(yīng)報(bào)告時(shí),美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)接種麻疹疫苗免疫后血小板減少情況比以前嚴(yán)重,在有關(guān)麻疹疫苗免疫后血小板減少的報(bào)告中,約40%病例的血小板計(jì)數(shù)為20000,足以引發(fā)致命性出血。在審查了所有報(bào)告后,FDA發(fā)現(xiàn)1例血小板減少是由于再次使用麻疹疫苗引發(fā)的。FDA同時(shí)發(fā)現(xiàn)了2例兒童接種免疫后血小板減少致死報(bào)告,但這2個(gè)兒童有復(fù)雜的藥物治療史。美國(guó)FDA從藥物不良反應(yīng)報(bào)告中沒(méi)有找到死亡與疫苗的直接因果關(guān)系。經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研,美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn),在麻疹疫苗免疫后血小板減少的兒童病例中,30%的兒童體內(nèi)有抗ⅡbⅢa血小板抗體。隨后美國(guó)FDA開(kāi)始進(jìn)行研究,以確認(rèn)疫苗抗原是否能誘發(fā)產(chǎn)生抗血小板抗體。通過(guò)基礎(chǔ)研究和臨床研究得出以下結(jié)果:(1)血漿糖蛋白(存在于生產(chǎn)麻疹疫苗的底物中)與抗ⅡbⅢa抗體有交叉反應(yīng);(2)小鼠接種麻疹疫苗后產(chǎn)生抗ⅡbⅢa抗體;(3)麻疹基質(zhì)蛋白抗體與血小板蛋白Ⅲa有交叉反應(yīng);(4)接種麻疹疫苗免疫后,0.5%～1%的兒童產(chǎn)生與ⅡbⅢa產(chǎn)生反應(yīng)的抗體。這就說(shuō)明,這些兒童再一次接種含有交叉反應(yīng)抗原的任何疫苗后存在產(chǎn)生免疫性血小板減少的危險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)上述研究結(jié)果和有關(guān)文獻(xiàn)的審查,美國(guó)FDA做出了修改麻疹疫苗使用說(shuō)明書(shū)的決定。修改后的藥品使用說(shuō)明書(shū)對(duì)血小板減少兒童或有血小板減少病史的兒童做了充分說(shuō)明。美國(guó)FDA對(duì)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而需對(duì)藥品使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行顯著修改者制定了標(biāo)準(zhǔn),具體見(jiàn)表3。據(jù)美國(guó)官方統(tǒng)計(jì),1976～1985年間美國(guó)上市新藥198個(gè),依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)判斷,使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了顯著修改的藥品有102個(gè),平均占上市新藥的50%,1978年上市新藥中使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了顯著修改的藥品高達(dá)藥品上市數(shù)的76.5%,具體情況見(jiàn)表4。由于安全性原因,1999年FDA對(duì)約201個(gè)化學(xué)單體藥品的使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修改,其中心血管系統(tǒng)用藥31個(gè),占15.4%,抗感染用藥30個(gè),占14.9%,激素類17個(gè),占8.5%,中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥16個(gè),占8.0%,抗腫瘤用藥13個(gè),占6.5%,消化系統(tǒng)用藥10個(gè),占5%,麻醉藥9個(gè),占4.5%,降糖藥8個(gè),占4.0%。在這201個(gè)化學(xué)藥中,18個(gè)藥的使用說(shuō)明進(jìn)行了大幅度修改,占10%。具體情況見(jiàn)表5。3我國(guó)我國(guó)藥品上市后再評(píng)價(jià)工作的發(fā)展前景3.1盡管藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)與臨床前安全性評(píng)價(jià)有所區(qū)別,但二者之間的聯(lián)系非常密切。所以上市后安全性再評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合上市前臨床資料和毒理學(xué)資料,全盤(pán)考慮,這樣有助于發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)和安全性再評(píng)價(jià)工作。3.2對(duì)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種,一旦出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng),做到隨時(shí)進(jìn)行利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以及時(shí)指導(dǎo)或調(diào)整臨床用藥。3.3采取走出去、請(qǐng)進(jìn)來(lái)的辦法,學(xué)習(xí)、消化和吸收國(guó)外先進(jìn)的管理運(yùn)做模式,與這些國(guó)家建立長(zhǎng)期的合作關(guān)系,以此推動(dòng)我國(guó)藥品上市后評(píng)價(jià)工作。一些國(guó)家如美國(guó)在安全性再評(píng)價(jià)方面做了大量工作,積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),對(duì)許多藥品已做出階段性安全再評(píng)價(jià)結(jié)論。這些資料是全球共同的財(cái)富,其再評(píng)價(jià)結(jié)果為我國(guó)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)開(kāi)辟了捷徑。通過(guò)結(jié)合分析國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)測(cè)信息,同時(shí)將人種因素考慮進(jìn)去,我國(guó)的藥品安全性再評(píng)價(jià)工作就會(huì)穩(wěn)妥、卓有成效地開(kāi)展起來(lái),以避免將大部分時(shí)間和財(cái)力花費(fèi)在調(diào)查、分析、確認(rèn)藥物———不良反應(yīng)因果關(guān)系等問(wèn)題方面。3.4在