肌松藥殘余作用的危害及評(píng)估

北京大學(xué)人民醫(yī)院楊拔賢寫在課前的話近年來臨床和實(shí)驗(yàn)研究都表明，即使應(yīng)用中效肌松藥，以臨床或主觀辦法是很難完全避免術(shù)后肌松藥的殘存作用。因此，對(duì)神經(jīng)-肌肉功效的客觀監(jiān)測(cè)和評(píng)定，以及對(duì)肌松藥殘存作用的桔抗，對(duì)肌松藥的安全應(yīng)用是十分重要的。通過本課程學(xué)習(xí)，您將能明確肌松藥殘存作用的危害及評(píng)定辦法。病例：女，31歲，體重46kg。因附件腫物在全麻下行腹腔鏡腫物切除術(shù)。全麻誘導(dǎo)的藥品為：丙泊酚100mg＋芬太尼0.1mg＋潘庫溴銨8mg，氣管插管，機(jī)械通氣，吸入安氟醚維持麻醉。誘導(dǎo)后10min開始手術(shù)，45min后結(jié)束。停止吸入安氟醚，10min后病人蘇醒，喚之睜眼；自主呼吸恢復(fù)，呼吸12次/min，潮氣量220～280ml，帶插管自主呼吸空氣時(shí)，SpO2為95％。吸痰后拔管，送回普通病房。1h后拔除胃管，5min后循環(huán)驟停。經(jīng)心肺復(fù)蘇恢復(fù)自主心跳和呼吸。但出現(xiàn)明顯的缺氧性腦損傷。雖通過腦復(fù)蘇，神志未能恢復(fù)，7天后死于多器官功效衰竭。專家意見：死因不明；手術(shù)損傷不大，出血極少；麻醉恢復(fù)，拔管指征明確。死亡與手術(shù)及麻醉無明顯有關(guān)。病人與否出現(xiàn)迷走反射？肌松殘存作用：是指在應(yīng)用肌松藥后神經(jīng)肌肉功效恢復(fù)過程中，發(fā)生肌無力體征和癥狀，同時(shí)TOFr低于一定值(<0.7or<0.9)。一、肌松藥殘存作用的危害性（一）對(duì)呼吸功效的損害可能損害吸氣流速，引發(fā)呼吸道梗阻或誤吸入。Fikermann對(duì)12名自愿受試者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，研究的目的是檢測(cè)加速度儀在測(cè)試肌松殘存作用、肺功效、上呼吸道功效中的作用；同時(shí)觀察肺功效、上呼吸道功效與拇內(nèi)收肌TOFr之間的關(guān)系。研究的辦法是：以羅庫溴銨0.01mg/kg誘導(dǎo)，維持TOFr為0.5和0.8在5min以上。在肌松穩(wěn)態(tài)時(shí)，評(píng)價(jià)呼吸功效、喉部及面部肌肉的功效。從下圖中能夠看出，在阻滯高峰時(shí)(TOFr為0.5)，用力吸氣流速為對(duì)照值的53±19%，用力呼氣流速為對(duì)照值的75±20%?？梢姡∷伤帤埓孀饔脤?duì)氣流的影響是很大的。在TOFr為0.5時(shí)，用力肺活量（FVC）不不大于對(duì)照值90%以上的占80%，F(xiàn)VC在80%～90%之間的占15%，F(xiàn)VC不大于80%的占5%。如果以90%為原則，約有20%是對(duì)呼吸功效有損害的。下表是神經(jīng)肌肉功效的恢復(fù)與TOFr的關(guān)系(例，n=12)TOFr不能昂首5sec不能含口片不能正常吞咽可見肌收縮衰減上呼吸道梗阻0.5±0.16111＃10＃18＃0.83±0.06057＃041.02±0.0101101注：與TOFr=1.02比，＃p<0.05總之，當(dāng)TOFr為0.8時(shí)，仍可損害吸氣流速，有發(fā)生上呼吸道梗阻和誤吸入的危險(xiǎn)，拔除氣管內(nèi)插管是危險(xiǎn)的。即使TOFr可用于預(yù)測(cè)神經(jīng)-肌肉功效的恢復(fù)狀況，但TOFr為0.8時(shí)仍有可能損害呼吸功效。（二）肌松藥殘存作用與術(shù)后并發(fā)癥肌松藥殘存作用可能造成的術(shù)后并發(fā)癥有哪些？通過研究發(fā)現(xiàn)，哪種并發(fā)癥最常見？肌松藥殘存作用可能造成的術(shù)后并發(fā)癥有呼吸衰竭、肺部并發(fā)癥、誤吸入。其中，呼吸衰竭是在PACU中最常見的并發(fā)癥，以下表所示：

病例數(shù)(例)死亡數(shù)(例)通氣功效衰竭24(72.8％)5(20.8％)誤吸入5(15.2％)1(20％)呼吸道梗阻2(6.1％)0急性肺水腫1(3％)0張力性氣胸1(3％)0總數(shù)336

Mogensen于1997年進(jìn)行了有關(guān)腹部手術(shù)后肺部并發(fā)癥(POPC)的危險(xiǎn)性的研究。研究顯示，腹部POPC的發(fā)生率隨著年紀(jì)增加而增加，并與肌松藥的類型有關(guān)。TOFr恢復(fù)到0.7時(shí)，長(zhǎng)效肌松藥(潘龍)組的POPC發(fā)生率，明顯高于卡肌寧或維庫溴銨組。應(yīng)用潘龍后，TOFr恢復(fù)到0.7時(shí)，年紀(jì)≥70歲者的POPC為45％，而≤40歲者僅為15％。年紀(jì)≥70歲者，潘龍組的POPC為45％，而中效肌松藥組為15％。Sundman等人應(yīng)用視頻測(cè)壓法評(píng)價(jià)了維庫溴銨殘存阻滯對(duì)咽喉部肌肉功效的影響。20位志愿受試者在部分神經(jīng)肌肉阻滯時(shí)吞咽液態(tài)顯影劑，在X線透視下觀察和測(cè)壓法來評(píng)價(jià)咽喉部肌肉功效。在TOFr為0.8時(shí)，有20%受試者咽喉肌肉活動(dòng)的協(xié)調(diào)性受到明顯損害，食道括約肌張力明顯減少。為了觀察肌松殘存阻滯時(shí)誤吸的發(fā)生率與殘存阻滯程度的關(guān)系，對(duì)14位受試者調(diào)節(jié)維庫溴銨的輸注速度，使TOFr值達(dá)成0.6-0.8，以同樣辦法評(píng)價(jià)咽喉部肌肉功效。成果表明，TOFr恢復(fù)到0.6時(shí)，咽喉部肌肉功效障礙的發(fā)生率為28％，為對(duì)照組的4倍。二、肌松殘存作用的評(píng)定（一）主觀(臨床)原則普通認(rèn)為，如果病人蘇醒，并能較好合作，主觀原則有一定可靠性，如有效咳嗽，舌抵抗，握拳、昂首及抬高低肢持續(xù)5秒等。其它呼吸參數(shù)，如用力肺活量、潮氣量和最大吸氣力等，對(duì)于判斷神經(jīng)－肌肉功效的恢復(fù)都很有協(xié)助。但對(duì)于未蘇醒者，以上測(cè)試則很困難。（二）客觀原則(監(jiān)測(cè))完全不需要病人合作的辦法重要是對(duì)外周神經(jīng)刺激反映性的測(cè)定(拇內(nèi)收肌)。慣用的刺激辦法有單次顫搐刺激、四個(gè)成串刺激、強(qiáng)直刺激、強(qiáng)直刺激后計(jì)數(shù)、雙短陣強(qiáng)直刺激(DBS)等。下列不屬于肌松殘存作用評(píng)定主觀(臨床)原則的是（）A.有效咳嗽B.四個(gè)成串刺激C.舌抵抗D.抬高低肢持續(xù)5秒對(duì)的答案：B解析：答案A、C、D都屬于肌松殘存作用的評(píng)定的主觀(臨床)原則，只有B.四個(gè)成串刺激,即TOF屬于客觀原則。故答案選擇B.（三）傳統(tǒng)原則以TOFr<0.7作為肌松殘存作用的原則。Ali(1975)認(rèn)為，在應(yīng)用筒箭毒堿后的恢復(fù)過程中，當(dāng)拇內(nèi)收肌的TOFr恢復(fù)到0.7時(shí)，受試者的用力肺活量可恢復(fù)到90％以上，最大吸氣力恢復(fù)靠近正常，呼吸功效基本恢復(fù)。臨床醫(yī)師普遍接受拇內(nèi)收肌TOFr>0.7作為肌松作用基本消退的原則。但近年來越來越多的研究表明，不同肌群對(duì)肌松藥的敏感性不同，個(gè)體之間的差別較大，以及藥品的互相作用，因此對(duì)TOFr<0.7作為肌松殘存作用的原則還是存在諸多質(zhì)疑的。拇內(nèi)收肌的TOFr達(dá)0.7以上，仍有部分病人存在呼吸肌無力及吞咽困難而發(fā)生呼吸功效障礙，有誤吸入的危險(xiǎn)。因此，判斷肌松殘存作用的原則應(yīng)重新評(píng)定。食道括約肌張力的高低可影響術(shù)后誤吸入的發(fā)生率，因此Eriksson在研究中觀察了殘存肌松的程度與食道括約肌張力的關(guān)系。成果表明,當(dāng)TOFr恢復(fù)到0.6、0.7、0.8時(shí)，食道括約肌張力都明顯低于對(duì)照組，TOFr＝0.9時(shí)才靠近對(duì)照值。下圖是食道括約肌張力與TOFr的有關(guān)比較：Debaene的研究目的是探討應(yīng)用單次插管劑量(2×ED95)的中效肌松藥后，在PACU的殘存肌松作用的發(fā)生率。研究選用526例病人，應(yīng)用vecuronium,rocuronium,oratracurium三種中效肌松藥進(jìn)行氣管內(nèi)插管。不再接受任何肌松藥，也不進(jìn)行拮抗。在PACU測(cè)定拇內(nèi)收肌TOFr，同時(shí)進(jìn)行昂首、舌抵抗實(shí)驗(yàn)，人工評(píng)價(jià)TOFr和DBS衰減。成果發(fā)現(xiàn)，TOFr<0.9，占45%；觀察2h以上，TOFr<0.9仍有37%。臨床判斷為客觀判斷(TOFr<0.9)的11%-14%。故認(rèn)為，主觀辦法對(duì)肌松藥殘存作用的判斷不敏感，而客觀定量監(jiān)測(cè)對(duì)于診療肌松藥殘存作用是非常重要的。因此，建議肌松藥殘存作用的定義為：拇內(nèi)收肌的TOFr≤0.90。Gatke()以隨機(jī)雙盲法比較了主觀和客觀辦法在評(píng)定羅庫溴銨術(shù)后殘存肌松藥作用的差別。將120例患者隨機(jī)分為2組：客觀監(jiān)測(cè)組和主觀判斷組。術(shù)后測(cè)定TOFr，TOFr<0.8為有肌松殘存作用。成果顯示，有殘存肌松，客觀組為3％，而主觀組為16.7％；手術(shù)結(jié)束到拔管的時(shí)間，客觀組(12.5min)明顯長(zhǎng)于主觀組(10min)。因此，主觀判斷不能排除中效肌松藥術(shù)后殘存作用的發(fā)生，而客觀監(jiān)測(cè)辦法可將殘存阻滯減少到最低程度。我院也進(jìn)行了肌松殘存作用對(duì)術(shù)后拔管早期呼吸功效的影響的研究。研究目的是觀察術(shù)畢根據(jù)臨床指征拔除氣管插管后，肌松殘存作用（TOFr<0.9）的發(fā)生率以及肌松殘存作用對(duì)拔管早期呼吸功效的影響。研究辦法為：術(shù)畢保存氣管插管轉(zhuǎn)入PACU。由麻醉醫(yī)生判斷符合臨床拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管，同時(shí)統(tǒng)計(jì)TOFr值及肌力恢復(fù)狀況。將124例研究對(duì)象分為無肌松殘存組(NR)和肌松殘存組(R)。成果，NR組78例，R組46例，肌松殘存作用的發(fā)生率為37.1%。下表是兩組拔管后肌力恢復(fù)狀況的比較（x±s）：

非殘存肌松組(n=78)殘存肌松組(n=46)p值呼之睜眼77（98.7%）45（97.8%）1.000伸舌73（93.6%）42（91.3%）0.908抬上臂到對(duì)側(cè)肩部74（94.9%）40（87.0%）0.222握拳有力5秒63（80.8%）18（39.1%）0.000抬腿5秒57（73.1%）19（41.2%）0.001昂首5秒54（69.2%）8（17.4%）0.000咳嗽有力58（74.4%）11（23.9%）0.000潮氣量不不大于300ml43（74.1%）34（73.9%）1.000通過研究得出的結(jié)論是：?jiǎn)渭兏鶕?jù)臨床原則拔管者，拔管后肌松殘存作用發(fā)生率較高，TOFr<0.9者為37.1%，肌松殘存作用對(duì)呼吸功效有明顯受損。握拳有力5秒、抬腿5秒、昂首5秒、咳嗽有力等臨床指標(biāo)對(duì)于判斷肌松殘存作用有參考價(jià)值。三、年紀(jì)對(duì)肌松藥藥效的影響通過有關(guān)研究，試解釋年紀(jì)對(duì)羅庫溴銨靶控輸注的藥代學(xué)和藥效學(xué)有哪些影響？為了明確年紀(jì)對(duì)羅庫溴銨靶控輸注藥效的影響，我們進(jìn)行了有關(guān)研究，成果發(fā)現(xiàn)，羅庫溴銨在單次給藥時(shí)，老年和青壯年的起效時(shí)間相似，但老年組無反映期明顯延長(zhǎng)。停止TCI注藥后，T1恢復(fù)到25%、50%、75%的時(shí)間和恢復(fù)指數(shù)老年組較青壯年組明顯延長(zhǎng)。全憑靜脈麻醉羅庫溴銨靶控輸注的藥效學(xué)研究中，目的重要是對(duì)不同年紀(jì)患者靶控輸注羅庫溴銨的藥代學(xué)、藥效學(xué)進(jìn)行分析，觀察年紀(jì)對(duì)羅庫溴銨靶控輸注藥代學(xué)和藥效學(xué)的影響。將年紀(jì)61～80歲的20例研究對(duì)象歸入老年組，將年紀(jì)18～60歲的20例歸入青壯年組。研究辦法為：初始靶濃度為1.0μg／ml；根據(jù)肌松監(jiān)測(cè)逐步遞增靶濃度；最后靶濃度選擇以維持T1最大阻滯在90％～95％。以T1和TOFr的數(shù)值作為藥效學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)；每個(gè)抽血點(diǎn)時(shí)的T1值，T1恢復(fù)至25％的時(shí)間，恢復(fù)指數(shù)，TOFr恢復(fù)至0.7、0.9的時(shí)間都要統(tǒng)計(jì)。研究成果顯示，年紀(jì)對(duì)羅庫溴銨藥效學(xué)的影響非常明顯，維持相似的肌松程度老年人所需靶濃度和羅庫溴銨用藥量比青壯年低；老年組患者肌松恢復(fù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于青壯年患者；闡明老年人對(duì)羅庫溴銨的耐量明顯低于青壯年人。老年人肌松藥效學(xué)變化因素：1.藥代動(dòng)力學(xué)變化：隨著年紀(jì)的增加，V1和CL1逐步下降。2.心輸出量減少，肝腎功效變化：依賴肝代謝的藥品藥效延長(zhǎng)。3.神經(jīng)肌肉接頭的變化。4.不同類型肌松藥的影響也不同。另外一種研究是應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)和激光共聚焦顯微鏡比較青年和老年大鼠神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體體現(xiàn)和分布的差別。研究辦法是使用qRT-PCR技術(shù)，通過對(duì)受體單位的mRNA進(jìn)行定量分析。使用激光共聚焦顯微鏡三維成像技術(shù)，通過對(duì)肌細(xì)胞膜進(jìn)行斷層掃描，得到完整清晰的突觸后膜圖像。對(duì)受體分布面積和受體區(qū)長(zhǎng)、寬進(jìn)行測(cè)量。成果顯示，青年組大鼠腓腸肌神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜nAChR體現(xiàn)高于老年組(P<0.05)。青年組大鼠乙酰膽堿受體mRNA體現(xiàn)量明顯高于老年組，為老年組的3.48倍。兩組終板受體分布存在明顯差別。如右圖所示。青年組突觸后膜熒光染色持續(xù)、彌散，紅色受體染色區(qū)中隱約可見分支狀高亮區(qū)，整體熒光密度較高。老年組受體分布區(qū)熒光染色不持續(xù)，受體呈環(huán)形島狀分布，外環(huán)高亮染色，內(nèi)部為暗區(qū)，突觸后膜整體熒光染色密度較低。該研究得出的結(jié)論是：老年大鼠突觸后膜nAChR