中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南(2022年)解讀

中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀2021版解讀中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀指南概述中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）是一種與甲狀腺疾病密切相關(guān)的眼眶疾病，病程遷延，可致盲、致殘，診療過程復雜并涉及多個學科。本指南對臨床問題提出24條推薦意見，主要涉及TAO臨床診斷標準，疾病分期、分級方法，基于TAO發(fā)病機制的新型治療方法，TAO的多學科聯(lián)合管理，危險因素控制，藥物、放射、手術(shù)等治療方案的個體化選擇以及療效評估和危重癥處理。指南推薦類別及證據(jù)水平中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀1疾病概述中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀疾病概述▲甲狀腺相關(guān)眼?。═AO；TED），又稱格雷夫斯眼?。℅O），是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位，也是彌漫性毒性甲狀腺腫（GD）最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，其發(fā)生率占GD的25%~40%，亦可見于2%慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者、少數(shù)甲狀腺功能減退（甲減）患者和甲狀腺功能正常人群?！鳷AO的臨床表現(xiàn)復雜，可引起單眼或雙眼眼瞼退縮、眼球突出、復視、限制性斜視、暴露性角膜病變和TAO視神經(jīng)病變（DON）等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀2TAO的診斷和分期、分級中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷和分期、分級▲一、TAO的診斷標準診斷TAO主要依據(jù)以下3個方面：（1）典型的眼部癥狀，如眼瞼退縮、眼球突出、斜視、復視等；（2）甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體異常；（3）影像學表現(xiàn)，如眼外肌增粗等。參考Bartley標準并基于指南共識專家組意見，提出診斷標準的推薦意見。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷標準TAO的診斷和分期、分級▲1.以眼瞼退縮為首發(fā)癥狀：須合并以下3項體征或檢查結(jié)果之一，并排除其他原因，即可診斷。（1）甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體之一異常；（2）眼球突出：眼球突出度大于正常值（附錄1），或雙眼突出度差值>2mm，或進行性眼球突出；（3）眼外肌受累：眼眶CT或眼眶MRI顯示不累及肌腱的單條或多條眼外肌中后段規(guī)則性增粗。2.以甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體異常為首發(fā)癥狀：須合并以下3項體征之一，并排除其他原因，后即可診斷。（1）眼瞼退縮；（2）眼球突出；（3）眼外肌受累。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷標準TAO的診斷和分期、分級▲TAO是一種器官特異自身免疫性炎性反應(yīng)，病程長，分為活動期和非活動期。1.采用臨床活動性評分（CAS）對初診TAO患者進行疾病活動性分期。包括自發(fā)性眼球后疼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼充血、眼瞼水腫、結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、淚阜腫脹7項內(nèi)容，每項1分。CAS≥3分為活動期，CAS<3分為非活動期。進行隨訪和治療效果評估時，須增加3項內(nèi)容，即眼球突出度增加2mm或以上、眼球運動減少8°或以上（Goldmann視野計或同視機檢查結(jié)果）、視力下降1行或以上。隨訪CAS（總分10分）≥4分為活動期。2.應(yīng)在CAS基礎(chǔ)上，結(jié)合眼眶MRI檢查結(jié)果輔助進行分期。眼眶MRI檢查顯示眼外肌T2加權(quán)像（T2WI）相較于同側(cè)顳肌或腦白質(zhì)呈高信號，提示為活動期；顯示信號強度不增高或降低，提示為非活動期。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的分期TAO的診斷和分期、分級▲2016年EUGOGO提出了TAO疾病程度分級標準，主要依據(jù)臨床癥狀，包括眼瞼退縮、眼球突出、復視、視神經(jīng)受壓迫表現(xiàn)及角膜暴露性病變等，分為輕度、中重度和極重度3級中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的分級TAO的診斷和分期、分級▲Werner于1969年在美國甲狀腺學會會議上提出NOSPECS分級，1977年又進行改進。針對臨床特征及其程度，將TAO分為7級，其中0級為正常眼，1級眼部體征為交感神經(jīng)興奮所致，不屬于TAO；2~6級眼部受累表現(xiàn)較為嚴重，屬于TAO；根據(jù)臨床表現(xiàn)程度由輕到重，中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀NOSPECS分級TAO的診斷和分期、分級▲推薦意見推薦意見1：TAO的診斷主要依據(jù)典型的眼部表現(xiàn)、甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體異常、眼眶影像學表現(xiàn)進行綜合分析，并排除其他原因?qū)е碌难鄄。?A）。推薦意見2：TAO應(yīng)進行疾病活動性分期和疾病程度分級（1A）。推薦意見3：TAO疾病活動性分期建議采用CAS與影像學檢查結(jié)果相結(jié)合的方式（2B）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀3TAO的病理表現(xiàn)和發(fā)病機制中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的病理表現(xiàn)和發(fā)病機制▲TAO主要受累組織為眼瞼、淚腺、眼外肌及眼眶脂肪結(jié)締組織，表現(xiàn)為受累組織炎性反應(yīng)水腫、脂肪增生和纖維化?；顒悠诘牟±肀憩F(xiàn)特征為炎性細胞浸潤眼瞼皮下組織和上瞼提肌、淚腺腺體、眼外肌纖維和眼眶脂肪間隔，伴細胞外基質(zhì)沉積和新生血管；非活動期的病理表現(xiàn)特征為組織纖維化。在有限的眼眶骨腔內(nèi)，眶內(nèi)脂肪不斷增生，眼外肌肥大，眶壓進行性升高，導致眼球突出。升高的眶壓阻礙靜脈系統(tǒng)正?；亓?，影響炎性反應(yīng)介質(zhì)引流，不斷加劇眶內(nèi)炎性反應(yīng)。此外，眼外肌水腫和增粗以及纖維化是造成復視的重要原因。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的病理表現(xiàn)TAO的病理表現(xiàn)和發(fā)病機制▲（一）免疫因素現(xiàn)有研究結(jié)果表明，在TAO狀態(tài)下，體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生自身抗體攻擊眼眶成纖維細胞（OF）。細胞免疫反應(yīng)由T細胞介導，活動期TAO以輔助性T細胞1介導的免疫應(yīng)答為主，非活動期則趨向于輔助性T細胞2介導的免疫應(yīng)答，分別通過分泌干擾素γ和白細胞介素（IL）4，增強OF分泌炎癥細胞因子和透明質(zhì)酸等。（二）遺傳因素具有細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受體22、分化群（CD）25、CD40、TSHR等易感基因位點的人群更易罹患TAO。（三）環(huán)境因素環(huán)境中的危險因素可通過氧化應(yīng)激等途徑，增強細胞免疫效應(yīng)或激活OF。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的發(fā)病機制4TAO的治療中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的治療▲TAO的治療方法包括藥物治療、眼眶放射治療和手術(shù)治療，其中藥物治療主要包括糖皮質(zhì)激素、生物制劑和傳統(tǒng)免疫抑制劑等治療，同時需要全程控制危險因素，維持甲狀腺功能穩(wěn)定，并進行眼部對癥支持治療。選擇治療方法應(yīng)綜合考慮TAO的病程和病情（分期和分級）、治療效果、治療的安全性和費用、藥物可及性和患者意愿等因素.中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀治療原則TAO的治療▲推薦意見4：建議設(shè)立MDT門診，統(tǒng)一管理TAO患者（1B）。推薦意見5：對于活動期TAO，建議采用統(tǒng)一的患者自我報告與臨床醫(yī)師報告相結(jié)合的療效評估標準（2B）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀治療原則TAO的治療1.戒煙：吸煙可增加TAO的發(fā)病率和病情程度。2.治療高膽固醇血癥：近期研究結(jié)果顯示，高膽固醇血癥可能是TAO的危險因素。因此，TAO患者可以考慮應(yīng)用他汀類藥物控制高膽固醇血癥。3.保持甲狀腺功能正常：甲狀腺功能異常與TAO發(fā)病密切相關(guān)，TAO治療全程均應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能，盡量保持甲狀腺功能正常。4.補充相關(guān)微量元素和維生素：缺硒是TAO發(fā)病的獨立危險因素，TAO患者血清中硒水平低于未發(fā)生眼病的GD患者，且硒水平越低，眼病程度越重。維生素D缺乏也被認為是TAO發(fā)病的獨立危險因素，TAO患者血清中25羥維生素D水平顯著低于GD患者，GD患者早期補充維生素D可能預(yù)防TAO發(fā)生。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀控制危險因素TAO的治療▲甲亢或甲減均是TAO發(fā)生和發(fā)展的危險因素。甲狀腺功能恢復正常與TAO改善相關(guān)。盡快恢復正常的甲狀腺功能并維持其穩(wěn)定，是TAO治療的基本策略。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲狀腺疾病的治療TAO的治療▲1.甲亢治療方式的選擇：TAO患者甲亢的治療方法包括ATD、131I治療和甲狀腺全切除術(shù)或次全切除術(shù)（表4）。國內(nèi)使用的ATD有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，均為甲亢的一線治療藥物，一般首選前者。雖然治療原理和利弊不同，但3種治療方法均可使甲亢得到控制，方法的選擇通常基于甲亢和TAO的病情、醫(yī)療條件和患者意愿等，尤其對于活動期TAO，治療甲亢期間應(yīng)當密切觀察眼部病情改變。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療▲（1）非活動期TAO患者：ATD、131I治療或甲狀腺切除手術(shù)均可選擇。若選擇131I治療，對具有高危因素的TAO患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素口服，預(yù)防TAO再次活動和程度加重。其中高危因素包括吸煙、嚴重甲亢、高水平TRAb及新發(fā)TAO糖皮質(zhì)激素推薦口服方案：起始劑量為潑尼松或潑尼松龍每千克體重0.3~0.5mg/d，逐漸減量，3個月停藥；對不具有高危因素的TAO患者可采用小劑量口服方案，即每千克體重0.1~0.2mg/d，逐漸減量，6周停藥中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療（2）活動期TAO患者：首選ATD治療甲亢，若甲狀腺功能控制困難或有禁忌證者，則選擇手術(shù)治療。其中，對于輕度活動期TAO患者，若行131I治療，應(yīng)同時給予糖皮質(zhì)激素，預(yù)防TAO進展。對于中重度活動期TAO和威脅視力的TAO患者，不推薦131I治療（表5）。對于威脅視力的極重度TAO患者，應(yīng)當優(yōu)先考慮治療眼病，若大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療無效，應(yīng)盡早行眼科手術(shù)治療。2.治療甲亢對TAO的影響：ATD和甲狀腺切除手術(shù)對TAO的自然進程無直接影響，但可使甲狀腺功能恢復正常及降低TRAb水平，有助于改善TAO

。131I治療甲亢可能導致TAO加重或新發(fā)，131I治療早期發(fā)生甲減，TSH水平增高未得到有效控制有關(guān)。對于非活動期TAO或具有高危因素TAO患者，進行131I治療時應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素，可預(yù)防TAO加重

，并可早期糾正131I治療后的甲減。該方法亦可預(yù)防甲亢患者發(fā)生TAO。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療▲（二）TAO患者甲減的治療流行病學研究結(jié)果提示，TAO患者中原發(fā)性甲減者占10.36%（0.2%~33.3%），包括橋本甲狀腺炎所致甲減，但除外131I治療、甲狀腺切除手術(shù)和消融治療等導致的甲減。左甲狀腺素是甲減的首選替代治療藥物，一般需要終身使用。甲狀腺完全替代劑量為每千克體重1.6~1.8μg/d，兒童略高，老年患者及亞臨床甲減患者略低，口服給藥，起始治療后逐漸調(diào)整劑量，使TSH、總甲狀腺素或FT4水平維持在正常范圍。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲減的治療TAO的治療▲（三）推薦意見推薦意見7：應(yīng)使TAO患者盡快恢復甲狀腺功能正常并維持穩(wěn)定，盡量避免甲減。無論原發(fā)性甲減、還是131I治療后或甲狀腺切除手術(shù)后甲減，均應(yīng)給予左甲狀腺素及時糾正（1A）。推薦意見8：治療甲亢的方法包括ATD、131I治療和甲狀腺切除手術(shù)。對于非活動期TAO患者，3種方法均可選擇治療甲亢。對于具有高危因素（吸煙、嚴重甲亢、高水平TRAb、新發(fā)TAO）的TAO或輕度活動期TAO患者，行131I治療甲亢的同時應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素以預(yù)防TAO加重（1A）。推薦意見9：對于中重度活動期TAO患者，首選ATD或甲狀腺切除手術(shù)治療甲亢。威脅視力的TAO患者應(yīng)優(yōu)先進行眼病處理，首選ATD控制甲亢（1B）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢與甲減的治療TAO的治療▲TAO的眼部支持治療主要包括眼表支持治療和眼壓管理。1.眼表支持治療：對于輕度干眼，使用黏稠度較低的人工淚液，對于中、重度干眼，使用黏稠度較高的人工淚液，可加用凝膠或眼膏。戶外可佩戴墨鏡以緩解畏光、流淚等癥狀。2.眼壓管理：TAO患者須定期測量眼壓，推薦使用Goldmann眼壓計或回彈式眼壓計進行測量，應(yīng)注意測量和比較不同眼位的眼壓。對于眼壓升高的TAO患者，擬診斷青光眼時應(yīng)慎重，須結(jié)合眼底、視野等檢查結(jié)果進行鑒別。通過治療原發(fā)疾病，如使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，行眼眶放射治療、眼眶減壓手術(shù)或斜視矯正手術(shù)，大部分TAO出現(xiàn)的高眼壓可下降到正常范圍；對于治療后眼壓仍高的患者，需要使用降眼壓藥物控制眼壓，大部分患者無需行抗青光眼手術(shù)。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的眼部支持治療5TAO的藥物治療中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的藥物治療▲機制：糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，能夠減輕眼瞼、淚腺等眼眶周圍組織炎性反應(yīng)，改善眼外肌水腫等癥狀?！⒁馐马棧簢乐馗喂δ懿蝗乐匦难芗膊?、精神疾病、活動性消化道潰瘍、活動性肺結(jié)核以及未控制的感染，是靜脈滴注糖皮質(zhì)激素治療的絕對禁忌證；糖尿病、高血壓等相對禁忌證應(yīng)在治療開始前得到較好控制。部分TAO患者可能合并角膜病變，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)進行病原學檢查，若發(fā)現(xiàn)真菌感染則禁用糖皮質(zhì)激素。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素TAO的藥物治療▲1.糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療適應(yīng)證：對于中重度和極重度活動期TAO，糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療是一線治療方法。方案：（1）對于中重度活動期TAO，推薦進行甲潑尼龍靜脈沖擊治療。①累積劑量4.5g（12周）方案：甲基潑尼松龍0.5g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而甲潑尼龍0.25g靜脈滴注，每周1次，共6周。②累積劑量7.5g（12周）方案：用于治療伴有嚴重眼部軟組織病變、嚴重眼球突出或復視的病情復雜的中重度活動期TAO，甲潑尼龍0.75g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而甲潑尼龍0.5g靜脈滴注，每周1次，共6周。若甲潑尼龍靜脈沖擊治療第6周評估無療效甚至病情加重，或12周療程結(jié)束后4周仍處于中重度活動期，應(yīng)啟用二線治療。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療TAO的藥物治療（2）對于DON的極重度活動期TAO，推薦甲潑尼龍0.5~1.0g靜脈滴注，每天或隔天1次，每周3次，共2周。（3）在以上方案基礎(chǔ)上，根據(jù)患者個體化需求，也可選擇其他治療方案，劑量越高短期效果越好，但不良反應(yīng)也越大，推薦同一療程的累積劑量不超過8.0g。若病情需要第2個療程，建議至少間隔4周。有效性：70%~80%患者接受糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療后眼部癥狀改善。與口服糖皮質(zhì)激素相比，糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療的有效性顯著提高。不良反應(yīng)：1%~10%患者可出現(xiàn)急性肝損傷、血壓升高、血糖水平升高、電解質(zhì)紊亂（如低鉀血癥）、消化道潰瘍和出血、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、精神異?；蚋腥镜?。罕見的致死病例見于總用藥劑量在8.5g以上者。因此，糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療應(yīng)嚴格把握單次和累積劑量。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療TAO的藥物治療▲糖皮質(zhì)激素口服治療適應(yīng)證：用于眼眶放射治療或其他傳統(tǒng)免疫抑制劑的聯(lián)合治療，是中重度活動期TAO二線治療方法。方案：潑尼松或潑尼松龍起始劑量為每千克體重1mg/d或60mg/d，1周后逐漸減量，每周減5~10mg，4~6個月后停藥。有效性：單純口服糖皮質(zhì)激素的療效低于靜脈滴注，聯(lián)合眼眶放射治療或其他免疫抑制治療，可提高臨床效果，減少不良反應(yīng)。不良反應(yīng)及預(yù)防：長期糖皮質(zhì)激素口服治療的不良反應(yīng)發(fā)生率大于靜脈沖擊治療，包括藥源性庫欣綜合征、類固醇性糖尿?。ɑ蛱悄虿〔∏榧又兀?、骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折或骨壞死（如股骨頭無菌性壞死）、女性月經(jīng)紊亂、男性陽萎等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素口服治療TAO的藥物治療▲使用糖皮質(zhì)激素時可酌情采取以下措施：低鈉高鉀高蛋白飲食；補充鈣劑和維生素D；加服胃腸黏膜保護藥物，預(yù)防消化道潰瘍及出血；若合并感染，應(yīng)同時應(yīng)用抗生素，以防止感染擴散和加重；監(jiān)測血壓和血糖水平，應(yīng)用或調(diào)整降壓和降糖藥物。糖皮質(zhì)激素可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，治療期間一旦出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)及時停藥，同時使用鎮(zhèn)靜藥物，并加強心理疏導和監(jiān)護。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素口服治療TAO的藥物治療▲局部糖皮質(zhì)激素注射治療適應(yīng)證：適用于不能耐受全身糖皮質(zhì)激素治療，并以眼瞼癥狀或單條眼外肌增粗為主要表現(xiàn)的早期活動期TAO。對于眶壓增高或多條眼外肌增粗的中重度或極重度TAO，應(yīng)謹慎使用。方案：對于眼瞼癥狀明顯的TAO，在眼瞼局部注射糖皮質(zhì)激素。對于單條眼外肌增粗的TAO，在增粗眼外肌相應(yīng)的眼眶象限局部注射糖皮質(zhì)激素?？蛇x擇的藥物有曲安奈德，20~40mg局部注射，每間隔3~4周1次，注射3次或治療效果穩(wěn)定后停藥。有效性：眶內(nèi)注射可改善眼外肌增粗、復視等癥狀。眼瞼注射可改善眼瞼腫脹、上瞼退縮等癥狀。不良反應(yīng)：局部注射可能出現(xiàn)局部皮下組織萎縮、局部藥物沉積等不良反應(yīng)。其中，眶內(nèi)注射還可能出現(xiàn)眼球破裂、動脈阻塞、視網(wǎng)膜毒性作用、眼壓增高等不良反應(yīng)，應(yīng)慎重使用。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀局部糖皮質(zhì)激素注射治療TAO的藥物治療▲推薦意見推薦意見11：糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療是中重度和極重度活動期TAO的一線治療方法（1A）。推薦意見12：糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療的每個療程用量不應(yīng)超過8g，應(yīng)進行治療前篩查和治療中監(jiān)測，以避免或及時發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)（1A）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質(zhì)激素口服治療TAO的藥物治療▲生物制劑是新興的TAO治療方法，國際多項多中心隨機對照試驗結(jié)果證實，替妥木單克隆抗體、利妥昔單克隆抗體（RTX）和托珠單克隆抗體等靶向藥物治療TAO有效，可作為中重度活動期TAO的二線治療方法。1.IGF-1R抗體（替妥木單克隆抗體）方案：推薦靜脈滴注，初始劑量每千克體重10mg，維持劑量每千克體重20mg，每3周滴注1次，共8次。有效性：可顯著降低中重度活動期TAO的眼球突出度和CAS，改善復視癥狀，提高生活質(zhì)量評分。不良反應(yīng)：少見肌肉痙攣、胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉和腹痛）、脫發(fā)、疲勞、聽力障礙、血糖水平升高等不良反應(yīng)。潛在不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)、頭痛、皮膚干燥、可逆性嗅覺障礙、生長遲緩和發(fā)育異常。因此，青春期前的兒童和妊娠期婦女慎用，甲狀腺危象患者禁用。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲2.CD20抗體（RTX）方案：推薦靜脈滴注1000mg/次，2周后再滴注1次，共2次；或者靜脈滴注500mg/次，共1次。近期研究結(jié)果顯示，采用靜脈滴注100mg/次、共1次的小劑量方案，也可達到同樣的治療效果，該結(jié)論尚需大樣本研究證實。有效性：上述不同劑量RTX均可降低中重度活動期TAO的CAS，改善眼球運動，提高生活質(zhì)量評分，降低復發(fā)率，尤其對于病程較短的TAO效果更好。不良反應(yīng)：嚴重者可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)和細胞因子釋放綜合征等，可導致一過性眼眶水腫和視力下降，因此應(yīng)聯(lián)合使用非甾體抗炎藥物和抗組織胺類藥物，并避免用于DON或有潛在DON可能的TAO。其他不良反應(yīng)包括易發(fā)感染、胃腸道反應(yīng)及與輸液相關(guān)的皮疹等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲3.IL-6受體抗體（托珠單克隆抗體）方案：推薦靜脈滴注每千克體重8mg，每月1次，共使用4~6個月。也可采用皮下注射方式給藥，每次162mg，每周1次，共使用4~6個月。有效性：可降低中重度活動期TAO，尤其出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素療效不佳或不耐受TAO的眼球突出度，改善眼球運動和CAS，提高生活質(zhì)量評分。不良反應(yīng)：少見高膽固醇血癥、中性粒細胞減少、白細胞減少、頭痛、感染、過敏反應(yīng)、困倦及肝酶水平升高等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲TAO常用的傳統(tǒng)免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。1.嗎替麥考酚酯或嗎替麥考酚酸鈉方案：可與糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療聯(lián)合使用。采用甲潑尼龍靜脈沖擊治療累積劑量4.5g（12周）方案聯(lián)合嗎替麥考酚酯1g/d口服（24周）方案，或嗎替麥考酚酸鈉0.72g/d口服（24周）方案。有效性：口服嗎替麥考酚酯（或嗎替麥考酚酸鈉）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療與單純糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療比較，前者有效性更高，用于合并嚴重眼部軟組織病變、嚴重眼球突出或復視的病情復雜TAO，可降低中重度活動期TAO的CAS，改善眼瞼腫脹、眼痛等癥狀，提高生活質(zhì)量評分。不良反應(yīng)：少見胃腸道反應(yīng)、條件致病菌感染、骨髓抑制、生殖毒性等。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用的肝損傷和感染風險不高于單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑TAO的藥物治療▲2.環(huán)孢素方案：口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素，初始劑量為每千克體重5.0~7.5mg/d，后逐漸減量，可根據(jù)治療效果決定用藥持續(xù)時間，并可在口服糖皮質(zhì)激素停藥后繼續(xù)使用環(huán)孢素。有效性：環(huán)孢素聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素可改善中重度活動期TAO的眼球突出和復視癥狀，降低CAS，并降低糖皮質(zhì)激素停用后的疾病復發(fā)率。眼局部使用環(huán)孢素可改善干眼癥狀。不良反應(yīng)：少見腎毒性、肝毒性、牙齦增生和出血、胃腸道反應(yīng)、多毛、高血壓、心律失常、感染、過敏反應(yīng)、意識障礙等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑TAO的藥物治療▲3.甲氨蝶呤機制：屬于抗葉酸類抗代謝藥，通過干擾增殖細胞合成DNA，發(fā)揮免疫抑制作用。方案：糖皮質(zhì)激素靜脈滴注聯(lián)合口服甲氨喋呤，每周5~15mg，同時注意補充葉酸，療程為3~6個月。有效性：糖皮質(zhì)激素靜脈滴注用于治療中重度活動期TAO時，聯(lián)合使用甲氨蝶呤可減少糖皮質(zhì)激素用量。對于糖皮質(zhì)激素不敏感的中重度TAO，單純甲氨蝶呤治療可降低CAS，改善眼球運動。不良反應(yīng)：少見胃腸道反應(yīng)、肝毒性、口腔炎、紅斑性皮疹、脫發(fā)、瘙癢、骨髓抑制及頭暈等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑TAO的藥物治療▲4.硫唑嘌呤機制：屬于抗增殖藥物，通過多種途徑抑制核酸生物合成，抑制參與免疫反應(yīng)的細胞增殖。方案：口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤100~200mg/d（體重<50kg：100mg/d；體重50~79kg：150mg/d；體重≥80kg：200mg/d），療程為48周。有效性：硫唑嘌呤聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素可改善中重度活動期TAO的復視癥狀、眼球運動，緩解眼球突出、眼瞼退縮。不良反應(yīng)：少見胃腸道反應(yīng)、感染、骨髓抑制、過敏反應(yīng)、可逆性間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑TAO的藥物治療▲（四）推薦意見推薦意見13：對于病情復雜的中重度活動期TAO，采用糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療聯(lián)合嗎替麥考酚酯口服，可提高療效（1A）。推薦意見14：甲潑尼龍靜脈沖擊治療第6周評估無療效甚至病情加重，或12周療程結(jié)束后4周仍處于中重度活動期，應(yīng)啟用二線治療方法?？梢罁?jù)個體差異、療效、安全性、費用、藥物可及性和患者的意愿等因素，選擇適當?shù)亩€治療方法（1A）。推薦意見15：中重度活動期TAO的二線治療方法包括重復糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療（按照一線治療方案）；采用RTX、替妥木單克隆抗體和托珠單克隆抗體等生物制劑；糖皮質(zhì)激素口服或靜脈滴注聯(lián)合環(huán)孢素、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（1A）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑6TAO的放射治療中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的放射治療▲眼眶放射治療是中重度活動期TAO的二線治療方法之一。1.機制：眼眶放射治療可促使眼外肌組織中的淋巴細胞凋亡，同時促使細胞內(nèi)產(chǎn)生自由基，使活化的T淋巴細胞失活，從而降低OF的活性，中止炎性反應(yīng)，減少糖胺聚糖。低劑量眼眶放射治療可使成纖維細胞發(fā)生終末分化。此外，眼眶放射治療還可中止一氧化氮通路，減輕炎性反應(yīng)疼痛。2.適應(yīng)證：（1）糖皮質(zhì)激素不敏感的中重度活動期TAO；（2）糖皮質(zhì)激素不耐受的中重度活動期TAO；（3）糖皮質(zhì)激素依賴的中重度活動期TAO。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶放射治療TAO的放射治療3.禁忌證：妊娠、糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)榻^對禁忌證。年齡低于20歲的患者謹慎使用。4.方案：推薦采用三維調(diào)強放射治療技術(shù)。一般采用6MV的X線，以面罩固定頭部位置，仰臥位，MRI或CT定位，總照射劑量為20Gy，1次/d，每次2Gy，每周5次，總療程為2周。也可采用低劑量放射治療方案，每周1次，每次1Gy，總照射劑量為20Gy，完成時間為20周。照射靶區(qū)為眶內(nèi)球后內(nèi)容物，不影響垂體、淚腺和眼前房。照射時應(yīng)盡量保護角膜和晶狀體，其區(qū)域的平均照射劑量均應(yīng)小于2Gy。眼眶放射治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素靜脈滴注或口服，可獲得更好的療效。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶放射治療TAO的放射治療▲5.有效性：多數(shù)研究結(jié)果顯示，眼眶放射治療2周療程對活動期TAO有顯著療效，有效率達52%~67%

。尤其對于眼外肌增粗型活動期TAO效果明顯，可改善眼球活動度以及限制性斜視、復視癥狀等，還可預(yù)防DON。對于已發(fā)生DON的TAO，眼眶放射治療可顯著改善眼部癥狀，推遲甚至避免行眼眶減壓手術(shù)。文獻推薦低劑量放射治療方案（20周），有效率達到67%，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但療程長，患者配合度差。此外，部分研究比較2.4Gy（0.3Gy/次，1次/d，共8次）與16Gy（2Gy/次，1次/d，共8次）的療效，兩者無明顯差異，提示低劑量放射治療方案有效，但有待更多研究結(jié)果論證。6.不良反應(yīng)：眼眶放射治療的不良反應(yīng)分為早期急性放射損傷（3個月以內(nèi)）和晚期放射損傷（3個月以上）。早期急性放射損傷包括照射野內(nèi)毛發(fā)脫落（27%）、視物模糊、眶周水腫、結(jié)膜充血（14.5%）及DON，停止眼眶放射治療后即可恢復。晚期放射損傷包括放射性視網(wǎng)膜病變（1%）、白內(nèi)障（2.25%）、繼發(fā)性惡性腫瘤（偶見）?，F(xiàn)代三維調(diào)強放射治療技術(shù)可對關(guān)鍵器官進行充分保護，因此眼眶放射治療是有效的二線治療方法。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑TAO的放射治療▲7.推薦意見推薦意見16：眼眶放射治療是中重度活動期TAO的二線治療方法，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素可獲得更好的療效（1A）。推薦意見17：建議采用三維調(diào)強放射治療技術(shù)，妊娠、糖尿病視網(wǎng)膜病變患者禁用，年齡低于20歲患者謹慎使用（1B）。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統(tǒng)免疫抑制劑7TAO的手術(shù)治療中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的手術(shù)治療▲（一）手術(shù)治療時機和原則對于非活動期TAO，若眼球突出、斜視或眼瞼畸形影響患者外觀、視功能或生活質(zhì)量，可進行眼部相關(guān)矯正手術(shù)。手術(shù)治療的適應(yīng)證須同時滿足以下3項：（1）FT3、FT4水平控制在正常范圍；（2）TAO處于非活動期，即CAS（7分）小于3分或CAS（10分）小于4分，或影像學檢查眶內(nèi)無炎性反應(yīng)表現(xiàn)；（3）眼部癥狀（眼球突出、斜視、眼瞼畸形等）穩(wěn)定6個月以上。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術(shù)治療時機和原則TAO的手術(shù)治療對于極重度TAO，在接受糖皮質(zhì)激素等非手術(shù)治療期間出現(xiàn)以下6項之一，須行眼眶減壓手術(shù)緩解視神經(jīng)壓迫或角膜暴露：（1）視力無提高或下降；（2）結(jié)膜脫垂無改善；（3）視盤水腫和（或）視網(wǎng)膜皺褶無改善；（4）影像學檢查顯示視神經(jīng)壓迫無改善；（5）無法耐受糖皮質(zhì)激素；（6）因眼球突出、眼瞼閉合不全而致嚴重暴露性角膜病變。TAO的眼部手術(shù)包括眼眶減壓手術(shù)、斜視矯正手術(shù)、眼瞼矯正手術(shù)等。眼眶減壓手術(shù)可矯正眼球突出，緩解眶尖部壓力；斜視矯正手術(shù)可矯正眼肌病變導致的限制性斜視；眼瞼矯正手術(shù)可矯正上瞼和下瞼退縮、倒睫、瞼緣位置異常、上瞼下垂等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術(shù)治療時機和原則TAO的手術(shù)治療▲同一患者需要行一種以上手術(shù)時，手術(shù)方案應(yīng)遵循以下原則，即首先行眼眶減壓手術(shù)，其次行斜視矯正手術(shù)，最后行各種眼瞼矯正手術(shù)（包括眼瞼退縮矯正術(shù)、倒睫矯正術(shù)、眼瞼成形術(shù)等）。但是，當眼球突出伴眼瞼重度退縮或眼瞼內(nèi)翻倒睫造成嚴重角膜病變時，可選擇眼眶減壓手術(shù)與眼瞼退縮矯正術(shù)或倒睫矯正術(shù)同期進行。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術(shù)治療時機和原則TAO的手術(shù)治療▲TAO的眼眶減壓手術(shù)包括脂肪減壓術(shù)和眶壁減壓術(shù)，其中眶壁減壓術(shù)又分為外側(cè)壁減壓術(shù)、內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)、內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)和三壁減壓術(shù)（圖2）。一般應(yīng)綜合評估眼球突出度、眶內(nèi)病變及病程等情況，按照梯度減壓順序選擇手術(shù)方式。梯度減壓順序為脂肪減壓術(shù)、外側(cè)壁減壓術(shù)、兩壁減壓術(shù)（內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)和內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)）和三壁減壓術(shù)。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術(shù)TAO的手術(shù)治療▲1.手術(shù)方式（1）脂肪減壓術(shù)：適用于以脂肪增多為主的TAO，常與眶壁減壓術(shù)聯(lián)合進行。推薦采用經(jīng)結(jié)膜入路進入眶內(nèi)，去除眼眶外下象限、內(nèi)下象限、內(nèi)上象限、外上象限和肌錐內(nèi)的脂肪，眼球回退量與脂肪取出量成正比，每取出1ml脂肪可使眼球回退0.5~1.0mm。術(shù)中可將取出的脂肪放入無菌注射針筒中計量。并發(fā)癥主要包括術(shù)中出血、睫狀神經(jīng)節(jié)損傷、視神經(jīng)損傷以及術(shù)后新發(fā)復視或復視加重等。（2）外側(cè)壁減壓術(shù)：常用入路包括重瞼切口、外眥延長切口、結(jié)膜切口等。推薦采用深外側(cè)壁減壓術(shù)，可使眼球回退4.0~4.5mm。術(shù)中依據(jù)患者具體情況選擇是否保留眶外側(cè)緣。術(shù)中并發(fā)癥主要為出血、腦脊液漏，術(shù)后并發(fā)癥包括感覺神經(jīng)麻痹、新發(fā)復視或復視加重等。（3）內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)：內(nèi)側(cè)壁減壓可采用經(jīng)淚阜結(jié)膜入路或鼻入路，外側(cè)壁減壓入路和并發(fā)癥見本頁“（2）外側(cè)壁減壓術(shù)”。內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)可使眼球回退4~7mm，降低術(shù)后復視的發(fā)生率。術(shù)中并發(fā)癥包括出血、視神經(jīng)損傷，腦脊液漏等。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術(shù)的術(shù)式及特點TAO的手術(shù)治療▲（4）內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)：下壁減壓可采用經(jīng)結(jié)膜入路或鼻入路，主要術(shù)后并發(fā)癥包括復視、感覺神經(jīng)麻痹等。內(nèi)側(cè)壁減壓入路及并發(fā)癥見本頁“（3）內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)”。內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)可使眼球回退約4~5mm。此術(shù)式通常需要保留前部篩頜支柱（strut結(jié)構(gòu)），對于重度DON，可去除strut結(jié)構(gòu)以提高視力，但會增加術(shù)后復視加重的發(fā)生率。（5）三壁減壓術(shù)：三壁減壓術(shù)包括內(nèi)、下、外側(cè)3個眼眶骨壁，入路方式見本頁“（2）外側(cè)壁減壓術(shù)、（3）內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)、（4）內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)”?？墒寡矍蚧赝?~9mm，達到最大程度減壓，適用于治療DON或眼球高度突出的TAO。中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術(shù)的術(shù)式及特點TAO的手術(shù)治療▲手術(shù)方式的選擇對于輕度TAO，推薦采用脂肪減壓術(shù)。對于中重度TAO，若以脂肪增生為主，推薦采用脂肪減壓術(shù)；若脂肪增生合并眼外肌增粗，推薦采用眶壁減壓術(shù)聯(lián)合脂肪減壓術(shù)，眶壁減壓術(shù)可采用外側(cè)壁減壓術(shù)、內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)或內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)。對于內(nèi)下直肌增粗的TAO，優(yōu)先推薦采用內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)，可降低術(shù)后復視的發(fā)生率。對于極重度TAO，均須行眶壁減壓術(shù)聯(lián)合脂肪減壓術(shù)，優(yōu)先推薦采用內(nèi)外壁平衡減壓術(shù)、三壁減壓術(shù)，也可采用內(nèi)下壁聯(lián)合減壓術(shù)。須注意眶尖部充分減壓，必要時去除后部strut結(jié)構(gòu)，以充分緩解眶尖部的壓力。