性激素治療藥物的藥物化學(xué)與藥效學(xué)

性激素治療藥物的藥物化學(xué)與藥效學(xué)

激素治療（ht）已經(jīng)使用了100多年。隨著社會和科學(xué)的進(jìn)步，與ht相關(guān)的新藥不斷被研究和開發(fā)。因此,性激素的種類、劑型、制劑,用藥途徑、劑量也在不斷地發(fā)展。目前性激素藥學(xué)已成為藥學(xué)領(lǐng)域中最活躍的課題。比較臨床常用HT途徑的不同特點(diǎn),旨在為臨床更好地應(yīng)用HT。1與藥理學(xué)的概念有關(guān)激素藥物的特性1.1生物利用度及血藥濃度藥時(shí)曲線下面積(AUC-max)指坐標(biāo)軸與藥-時(shí)曲線圍成的面積,反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對量。與生物利用度相關(guān);藥峰濃度(Cmax):血藥濃度時(shí)間曲線上的最大血藥濃度值;達(dá)峰時(shí)間(Tmax):指單次服藥以后,血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間,此時(shí)間點(diǎn)血藥濃度最高。1.2生物利用度是指制劑中藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度,包括相對和絕對生物利用度。影響因素:藥物化學(xué)穩(wěn)定性,藥物油、水分配系數(shù),首過效應(yīng)等。1.3增加藥物表面積,增加吸收速率微粉化指減少固體物料微粒平均直徑的過程及技術(shù),以增加藥物表面積,增加吸收速率和吸收量;酯化:是一類有機(jī)化學(xué)反應(yīng),是醇跟羧酸或含氧無機(jī)酸生成酯和水的反應(yīng),促進(jìn)藥物的吸收。1.4激素藥物為體激素類藥物藥物在吸收過程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過程中,部分藥物被代謝,使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少。性激素藥物為甾體激素類藥物,其特點(diǎn)為口服溶解性及消化道吸收差,并有首過效應(yīng)。采用注射給藥,經(jīng)皮膚給藥,局部黏膜給藥等方法以克服其不足。為了增加口服藥的有效性,需經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,或通過微粉化和(或)酯化等工藝以提高藥物的溶出度及吸收等問題。2經(jīng)陰道用激素口服雌激素,優(yōu)點(diǎn)是簡單、方便,升高血中高密度脂蛋白(HDL-C)能力強(qiáng),一般是第一選擇。缺點(diǎn)是每次給藥后血中濃度上升快,波動(dòng)大,不符合生理規(guī)律,大劑量將增加肝臟負(fù)擔(dān),白蛋白增加,凝血因子增加,抗凝血因子減少,增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素注射劑型,優(yōu)點(diǎn)是療效確切,起效快,尤其適合于較危重患者,缺點(diǎn)是使用不方便,注射部位疼痛,患者順應(yīng)性不好,不適合性激素治療等長期需要用藥的疾病。經(jīng)皮雌激素。種類有雌二醇凝膠、雌二醇貼劑,皮下埋植等。優(yōu)點(diǎn)是避免肝首過效應(yīng),減少對肝臟的刺激;低劑量持續(xù)雌激素補(bǔ)充,以達(dá)到治療作用,生物利用度高于口服,相對安全。與口服相比,經(jīng)皮雌激素不升高HDL-C。缺點(diǎn):個(gè)體間雌激素吸收差異大,雌激素的量不能隨意控制,皮埋需手術(shù),順應(yīng)性不如口服制劑。經(jīng)陰道用雌激素包括E1、E2、E3及結(jié)合雌激素劑型有栓劑、片劑、霜?jiǎng)┘肮枘z環(huán)緩釋系統(tǒng)。該給藥途徑優(yōu)點(diǎn)為女性特有的一種給藥方法,避免首過效應(yīng),可持續(xù)給藥,血藥濃度相對穩(wěn)定,全身副反應(yīng)小,目前主要為泌尿生殖道局部用藥,無胃腸道刺激,不用每月加孕激素,很少發(fā)生陰道流血。缺點(diǎn)是藥物吸收不穩(wěn)定,使用不方便。經(jīng)陰道用雌激素,盡管劑量低,在一定劑量連續(xù)使用后,血中雌激素濃度升高并能維持一定時(shí)間,也會產(chǎn)生泌尿生殖道以外的效應(yīng)。在臨床已觀察到經(jīng)陰道使用雌激素產(chǎn)生多種全身效應(yīng),包括雌激素水平升高,緩解血管舒縮癥狀,有研究發(fā)現(xiàn)對血脂代謝和骨代謝也產(chǎn)生有益影響。Speroff等比較每日釋放50μg或100μg的E2陰道環(huán)對全身癥狀和局部癥狀的作用,放置13周后,每周潮熱的發(fā)作次數(shù),潮熱發(fā)作的嚴(yán)重程度,圍絕經(jīng)期癥狀評分均較安慰劑組顯著降低,陰道萎縮顯著改善,兩個(gè)劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Buckler等比較每日釋放50μgE2的陰道環(huán)與每日口服1mg17β-E2對圍絕經(jīng)期癥狀的作用,結(jié)果顯示兩組患者潮熱盜汗的發(fā)作次數(shù)減少,焦慮抑郁和性功能失調(diào)癥狀均顯著改善,總的圍絕經(jīng)期癥狀評分均顯著降低(P>0.05),兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示每日經(jīng)陰道給予50μgE2與口服1mgE2緩解血管舒縮癥狀的效能相似,陰道給藥所需劑量較口服給藥大大降低。Tourgeman等比較口服和陰道相同劑量的E2,測定血清和子宮內(nèi)膜中的E2濃度,結(jié)果表明陰道組血清和子宮內(nèi)膜中的E2濃度顯著高于口服組,血清E2濃度約高10倍,子宮內(nèi)膜E2濃度約高70倍,提示陰道給予較高劑量的雌激素時(shí),需定期加孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜。鼻腔給藥,國外研究表明,鼻內(nèi)給予17-β雌二醇能明顯減輕絕經(jīng)期患者的癥狀,其療效與口服雌二醇相似,但無肝首過效應(yīng)。血雌激素波動(dòng)性較口服小。目前處于開發(fā)階段,尚未上市。3激素的給藥途徑及生物利用度有孕激素活性的甾體物質(zhì)結(jié)構(gòu)有較大差異,很難由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定生物學(xué)作用和活性。孕激素作用是使雌激素基礎(chǔ)上的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換為分泌相,最終起作用的孕激素成分或孕激素活性物質(zhì),由給藥的途徑及時(shí)間決定。這個(gè)過程復(fù)雜表現(xiàn)不一,能使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌相的劑量稱為轉(zhuǎn)化劑量。臨床上選擇不同劑量的孕激素來抑制排卵或使內(nèi)膜轉(zhuǎn)化,見表1。孕激素的給藥途徑有口服、注射、經(jīng)陰道給藥。臨床很少以孕激素單獨(dú)用于性激素治療。作為激素療法使用孕激素以口服為主?？诜屑に卦谖改c及肝臟被迅速破壞,生物利用度差,但經(jīng)過微?；幚砗?可提高胃腸道吸收率及生物利用,飯后用藥的生物利用度高于空腹。經(jīng)陰道用孕激素,可避免口服制劑的肝