病理學(xué)：損傷的修復(fù)

病理學(xué)：損傷的修復(fù)損傷造成機體部分組織、細(xì)胞喪失后，機體對形成缺損進(jìn)行修補恢復(fù)的過程，稱為修復(fù)。修復(fù)后可完全或部分恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)和功能。修復(fù)過程起始于損傷，損傷處壞死的細(xì)胞、組織碎片被清除后，由其周圍健康細(xì)胞分裂增生來完成修復(fù)過程。修復(fù)過程可概括為兩種形式，再生和瘢痕修復(fù)。再生是由損傷周圍同種細(xì)胞修復(fù)，如果完全恢復(fù)組織的結(jié)構(gòu)和功能，則稱為完全再生；瘢痕修復(fù)由纖維結(jié)締組織修復(fù)，以后形成瘢痕。一、再生再生可分為生理性再生和病理性再生。生理性再生是指在生理過程中，有些細(xì)胞、組織不斷老化、消耗，由新生的同種細(xì)胞不斷補充，始終保持著原有的結(jié)構(gòu)和功能，如表皮的表層角化細(xì)胞經(jīng)常脫落，而表皮的基底細(xì)胞不斷增生、分化予以補充。病理性再生是指病理狀態(tài)下細(xì)胞、組織缺損后發(fā)生的再生。病理性再生是本章重點要陳述的內(nèi)容。1.細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能細(xì)胞增殖周期由G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期)、M期(分裂期)構(gòu)成。生理狀態(tài)下，大多數(shù)細(xì)胞處于G0期（靜止期）。不同種類的細(xì)胞，其細(xì)胞周期的時程長短不同，在單位時間時可進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖的細(xì)胞數(shù)也不相同；因此具有不同的再生能力。按再生能力的強弱可將人體細(xì)胞分為三類：1）不穩(wěn)定細(xì)胞：這類細(xì)胞總在不斷增殖，以代替衰亡或破壞的細(xì)胞，如表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細(xì)胞、淋巴及造血細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞的再生能力相當(dāng)強。2）穩(wěn)定細(xì)胞：生理狀況下，這類細(xì)胞增殖現(xiàn)象不明顯，處于靜止期(G0)，但受到組織損傷的刺激時則進(jìn)入G1期，表現(xiàn)出較強的再生能力。這類細(xì)胞包括各種腺體或腺樣器官的實質(zhì)細(xì)胞，如肝、胰、涎腺內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細(xì)胞，還包括原始的間葉細(xì)胞及分泌出來的各種細(xì)胞。它們不僅有較強的再生能力，而且原始的間葉細(xì)胞還有較強的分化能力，可以向許多特異的間葉細(xì)胞分化。3）永久性細(xì)胞：屬于這類細(xì)胞的有神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞。這類細(xì)胞在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破壞后則成為永久性缺失，但這不包括神經(jīng)纖維在神經(jīng)細(xì)胞存活的前提下，受損的神經(jīng)纖維有活躍的再生能力。2.各種組織的再生過程(1)上皮組織的再生：1）被覆上皮再生：鱗狀上皮缺損時，由創(chuàng)緣與底部的基底層細(xì)胞分裂增生，向缺損中心遷移，先形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。粘膜如胃腸粘膜缺損后由鄰近的基底部細(xì)胞分裂增生加以修補，新生的細(xì)胞起初是立方形的，以后增高變?yōu)橹鶢罴?xì)胞。2）腺上皮再生：腺上皮雖然有較強的分裂再生能力，但損傷的狀態(tài)不同，其再生情況也各異。如果僅有腺上皮的缺損而腺體的基底膜未被破壞，則由殘存細(xì)胞分裂再生，可完全恢復(fù)原來腺體結(jié)構(gòu)。如果基底膜破壞，則難以再生。肝細(xì)胞分裂增生活躍，肝再生有3種情況，肝大部分被切除后，通過肝細(xì)胞分裂增生，短期內(nèi)就能使肝臟恢復(fù)原來的大??；肝細(xì)胞壞死時，不論范圍大小，只要肝小葉網(wǎng)狀支架完整，肝細(xì)胞再生可沿支架生長，能恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)；如果肝細(xì)胞壞死較廣泛，網(wǎng)狀支架塌陷破壞，網(wǎng)狀纖維轉(zhuǎn)化為膠原纖維，或者由于肝細(xì)胞反復(fù)壞死及炎癥刺激，纖維組織大量增生，形成肝小葉內(nèi)間隔，此時肝細(xì)胞則難以恢復(fù)原來小葉結(jié)構(gòu)，形成結(jié)構(gòu)紊亂的肝細(xì)胞團(tuán)，例如肝硬變時的再生結(jié)節(jié)。(2)纖維組織的再生：損傷刺激下，受損處的成纖維細(xì)胞進(jìn)行分裂、增生。成纖維細(xì)胞可由靜止?fàn)顟B(tài)的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來，或由未分化的間葉細(xì)胞分化而來。幼稚的成纖維細(xì)胞胞體大，兩端常有突起，突起也可成星狀，胞漿略呈嗜堿性。電鏡下，可見胞漿內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，說明其合成蛋白的功能很活躍，胞核體積大，染色淡，有1-2個核仁，成纖維細(xì)胞停止分裂后，開始合成分泌前膠原蛋白，在細(xì)胞周圍形成膠原纖維，細(xì)胞逐漸成熟，變?yōu)殚L梭形，胞漿越來越少，核越來越深染，成為纖維細(xì)胞。(3)軟骨組織和骨組織的再生：軟骨再生起源于軟骨膜的增生，軟骨再生力弱，軟骨組織缺損較大時，纖維組織參與修補。骨組織再生能力強，骨折后可完全修復(fù)。(4)血管的再生：1）毛細(xì)血管的再生：毛細(xì)血管再生又稱血管形成，是以出芽方式來完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，該處內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生形成突起的幼芽，隨著內(nèi)皮細(xì)胞向前移動及后續(xù)細(xì)胞的增生而形成一條細(xì)胞索，數(shù)小時后就可出現(xiàn)管腔，形成新生的毛細(xì)血管，進(jìn)而彼此吻合成毛細(xì)血管網(wǎng)，增生的內(nèi)皮細(xì)胞分化成熟時還分泌IV型膠原、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白，形成基底膜的基板。同邊的成纖維細(xì)胞分泌Ⅲ型膠原和基質(zhì)，但成基底膜的網(wǎng)板，本身則成為周細(xì)胞，(即血管外膜細(xì)胞)。至此，毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)就告完成，新生的毛細(xì)血管基底膜不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間空隙多較大，所以通透性較高，為適應(yīng)功能的需要，這些毛細(xì)血管還會不斷改建，有的管壁增厚成為小動脈、小靜脈，其平滑肌成分可能由血管外未分化間葉細(xì)胞分化而來。②大血管的恢復(fù)：大血管離斷后需手術(shù)吻合。吻合處兩側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，互相連接，恢復(fù)原來內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，但離斷的肌層不易完全再生，則由結(jié)締組織增生連接，形成瘢痕修復(fù)。(5)肌組織的再生：肌組織的再生能力很弱。橫紋肌的再生和肌膜是否存在、肌纖維是否完全斷裂而有很大關(guān)系。損傷不太重而肌膜未被破壞時，肌原纖維僅部分發(fā)生壞死，此時中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞進(jìn)入該處吞噬清除壞死物質(zhì)，殘存部分肌細(xì)胞分裂，產(chǎn)生肌漿，分化出肌原纖維，從而恢復(fù)正常橫紋肌的結(jié)構(gòu)，如果肌纖維完全斷開，斷端肌漿增多，也可有肌原纖維的增生，使斷端膨大如花蕾樣，但此時肌纖維斷端不能直接連接，而靠纖維瘢痕愈合，愈合后的肌纖維仍可收縮，加強鍛煉可以恢復(fù)功能，如果整個肌纖維(包括肌膜)都遭到破壞，則難以再生，而通過瘢痕修復(fù)。平滑肌也有一定的再生能力，但是斷開的腸管或是較大血管手術(shù)吻合處，斷裂的平滑肌主要通過纖維瘢痕連接。心肌的再生能力較弱，破壞后一般都是瘢痕修復(fù)。(6)神經(jīng)組織的再生：腦及脊髓內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞破壞后不能再生，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其纖維修補，形成膠質(zhì)瘢痕。外周神經(jīng)受損時，如果與其相連的神經(jīng)細(xì)胞仍存活，則可完全再生。若斷離的兩端相隔太遠(yuǎn)，或兩端之間有瘢痕或其它組織阻隔，或失去遠(yuǎn)端，則可形成創(chuàng)傷性神經(jīng)病，可發(fā)生頑固性疼痛。3.損傷細(xì)胞再生與分化的分子機制就單個細(xì)胞而言，細(xì)胞增殖是受基因控制的，細(xì)胞周期出現(xiàn)的一系列變化是基因活化與表達(dá)的結(jié)果，控制細(xì)胞生長的基因包括原癌基因及細(xì)胞分裂周期基因。受損組織修復(fù)的完好程度不僅取決于受損組織、細(xì)胞的再生能力，同時也受到許多細(xì)胞因子及其他因素的調(diào)控。目前已知的影響損傷處細(xì)胞再生與分化的分子機制有以下三方面：(1)與再生有關(guān)的幾種生長因子。當(dāng)細(xì)胞受到損傷因素的刺激后，釋放一些生長因子，刺激同類細(xì)胞或同一胚層發(fā)育來的細(xì)胞的增生，促進(jìn)修復(fù)過程，以多肽類生長因子最為關(guān)鍵。1）血小板源性生長因子(PDGF)；2）成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)；3）表皮生長因子(EGF)；4）轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)；5）血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；6）細(xì)胞因子，例如白介素Ⅰ(IL-1)。(2)抑素與接觸抑制。抑素具有組織特異性，似乎任何組織都可以產(chǎn)生一種抑素抑制本身的增殖，TGFβ雖然對某些間葉細(xì)胞增殖起促進(jìn)作用，但上皮增生將創(chuàng)面覆蓋后而相互接觸，細(xì)胞就停止生長；肝細(xì)胞再生時，當(dāng)肝細(xì)胞增生到肝的原有大小，細(xì)胞就停止生長，這種現(xiàn)象稱為接觸抑制。(3)細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞再生過程中的作用。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要作用是把細(xì)胞連接在一起，借以支撐和維持組織的生理結(jié)構(gòu)和功能，可影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、增殖和生物學(xué)功能，由其調(diào)控的信息可以調(diào)控胚胎發(fā)育，組織重建與修復(fù)，創(chuàng)傷愈合，纖維化及腫瘤的侵襲等。組成ECM的有：1）膠原蛋白；2）蛋白多糖是構(gòu)成ECM的主要成分；3）粘連糖蛋白，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白。實驗證明，細(xì)胞只有粘著于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)時才能生長。基質(zhì)中各種成分對不同細(xì)胞的增殖有不同作用，如層粘連蛋白可促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制纖維母細(xì)胞的增殖，而纖維粘連蛋白的作用正好相反。組織中的層粘連蛋白和纖維粘連蛋白的比值對維持上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的平衡很重要。二、纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)是指缺損處或周圍肉芽組織增生，溶解、吸收損傷局部的壞死組織及其他異物，并填充組織缺損，以后肉芽組織轉(zhuǎn)化成以膠原纖維為主的瘢痕組織，修復(fù)便告完成。1.肉芽組織肉芽組織由新生的薄壁毛細(xì)血管以及增生的成纖維細(xì)胞構(gòu)成，并伴有炎性細(xì)胞浸潤，肉眼表現(xiàn)為鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽故而得名。(1)肉芽組織的成分和形態(tài)：鏡下可見三種成分：新生的毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞增生形成的實性細(xì)胞索及擴張的毛細(xì)血管，對著創(chuàng)面垂直生長，并以小動脈為軸心，在周圍形成袢狀彎曲的毛細(xì)血管網(wǎng)，在此種毛細(xì)血管周圍有許多新生的成纖維細(xì)胞，此外有大量的滲出液及炎性細(xì)胞。炎性細(xì)胞常以巨噬細(xì)胞為主，也有多少不等的嗜中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。肉芽組織中一些成纖維細(xì)胞的胞漿中含有細(xì)肌絲，此種細(xì)胞除有成纖維細(xì)胞的功能外，尚有平滑肌的收縮功能，因此稱其為肌成纖維細(xì)胞。(2)肉芽組織的作用及結(jié)局：肉芽組織在損傷修復(fù)過程中有重要作用。1）抗感染保護(hù)創(chuàng)面；2）填補創(chuàng)口及其他組織缺損；3）機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物。肉芽組織在損傷2～3天后出現(xiàn)，向壞死或缺損處生長推進(jìn)填補創(chuàng)口或機化異物。隨著時間的推移(1～2周)，逐漸成熟，炎性細(xì)胞減少甚至消失，毛細(xì)血管減少，閉塞。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生越來越多的膠原纖維后轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維細(xì)胞，至此，肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織，并逐漸轉(zhuǎn)化為老化的瘢痕組織。2.瘢痕組織瘢痕組織是指肉芽組織完成損傷修復(fù)作用后改建成熟形成的纖維結(jié)締組織。瘢痕組織由大量平行或交錯分布的膠原纖維束組成，纖維束往往呈均質(zhì)性紅染即玻璃樣變。(1)瘢痕組織對機體有利的一面：1）填補連接創(chuàng)口，可使組織器官保持完整性；2）膠原纖維可使這種填補及連接相當(dāng)牢固，使組織器官保持其完整性。(2)瘢痕組織對機體不利的一面：1）瘢痕收縮可使關(guān)節(jié)攣縮或活動受限，形成幽門梗阻；2）瘢痕性粘連；3）器官內(nèi)廣泛性損傷導(dǎo)致廣泛性纖維化、玻璃樣變，可發(fā)生器官硬化；4）瘢痕組織增生過度，又稱肥大性瘢痕，可形成瘢痕疙瘩3.創(chuàng)傷愈合創(chuàng)傷愈合是指機體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈合過程，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。1.皮膚創(chuàng)傷的愈合(1)傷口的早期變化：創(chuàng)傷數(shù)小時后即出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，以中性粒細(xì)胞浸潤為主。(2)傷口收縮：傷口收縮發(fā)生在創(chuàng)傷1-3天后，由傷口邊緣新生的肌纖維母細(xì)胞的牽拉作用引起，與膠原纖維無關(guān)。(3)肉芽組織增生和瘢痕形成：大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口，大約在傷后1個月瘢痕完全形成。(4)表皮及其他組織再生：創(chuàng)傷發(fā)生24個小時內(nèi)，傷口邊緣的基底細(xì)胞即開始增生，并在凝血塊下方向傷口中心遷移，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，當(dāng)接觸抑制后，增生分化成為鱗狀上皮。傷口過大(直徑超過20厘米時)，再生表皮很難將傷口完全覆蓋，需要植皮。皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺）如遭完全破壞，則不能完全再生，出現(xiàn)瘢痕修復(fù)。2.創(chuàng)傷愈合的類型根據(jù)損傷程度及有無感染，創(chuàng)傷愈合可分為以下兩種類型(1)一期愈合：見于組織缺損少、無感染、創(chuàng)緣整齊，經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴(yán)密的傷口。如手術(shù)切口的愈合是典型的一期愈合。(2)二期愈合：組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、移位、無法整齊對合、或伴有感染的傷口。這種傷口只有等感染被控制，壞死組織消除后，再生才能開始，形成的瘢痕較大，愈合時間長。3.影響創(chuàng)傷愈合的因素(1)全身因素1）年齡：青少年組織再生能力強、愈合快，老年人則相反，與老年人血管硬化，血液供應(yīng)減少有關(guān)。2）營養(yǎng)：如嚴(yán)重的蛋白質(zhì)缺乏，傷口愈合遲緩，維生素C對傷口愈合也有重要作用，微量元素中鋅對創(chuàng)傷愈合有重要作用。(2)局部因素1