淺析藥品上市許可持有人物料供應(yīng)商審核

???1法規(guī)對(duì)物料供應(yīng)商審核的要求藥品上市許可持有人制度允許不具備生產(chǎn)條件的企業(yè)或科研單位作為藥品上市許可持有人，這種制度很大程度上激發(fā)了有關(guān)組織對(duì)新藥研發(fā)的積極性。在這種新制度下，對(duì)供應(yīng)商的審核管理給藥品上市許可持有人帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥品上市許可持有人，需要及時(shí)從單純的藥品研發(fā)角色向?qū)λ幤啡芷谪?fù)責(zé)的角色轉(zhuǎn)變，這就需要這類藥品上市許可持有人建立完整的藥品質(zhì)量管理體系以及供應(yīng)商管理和審核制度。藥品上市許可持有人應(yīng)通過(guò)供應(yīng)商審核，并根據(jù)審核結(jié)果對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行分類管理?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》等法律法規(guī)均對(duì)如何做好物料供應(yīng)商管理提出了要求[1-5]。???2如何開(kāi)展物料供應(yīng)商審核2.1審核分類為確保供應(yīng)商審核的活動(dòng)符合計(jì)劃安排，其結(jié)果達(dá)到預(yù)定目標(biāo)，應(yīng)將供應(yīng)商審核分為供應(yīng)商準(zhǔn)入審核和供應(yīng)商例行審核兩大審核類別［6］。其中，準(zhǔn)入審核即對(duì)新增供應(yīng)商進(jìn)行審核，例行審核即對(duì)現(xiàn)有合格供應(yīng)商進(jìn)行定期或不定期評(píng)審——包括但不限于質(zhì)量管理體系運(yùn)作的有效性和適宜性，并進(jìn)行周期性績(jī)效評(píng)估，推動(dòng)供應(yīng)商持續(xù)改善。除此之外，藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施供應(yīng)商審核方案。審核方案的管理應(yīng)包括：建立審核方案的目標(biāo)、范圍和準(zhǔn)則，審核的頻次及擬采用的方法，選擇審核組成員的準(zhǔn)則，相關(guān)的成文信息等[7]。審核目標(biāo):藥品上市許可持有人應(yīng)確認(rèn)物料供應(yīng)商是否持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力。審核范圍:包括擬審核的位置、職能、活動(dòng)和過(guò)程以及審核覆蓋的時(shí)期等因素。審核準(zhǔn)則:審核準(zhǔn)則是確定合格的依據(jù)。藥品上市許可持有人對(duì)物料供應(yīng)商審核的依據(jù)有相關(guān)的法律法規(guī)，自己所建立的制度，如《物料供應(yīng)商管理制度》等文件。審核頻次：審核頻次可根據(jù)供應(yīng)商和物料分級(jí)來(lái)確定。對(duì)關(guān)鍵物料的審核頻率應(yīng)比一般物料高，供應(yīng)商審核周期剛開(kāi)始合作的應(yīng)比長(zhǎng)期合作的短?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理，依據(jù)評(píng)分法，高風(fēng)險(xiǎn)物料、得分低的供應(yīng)商的審核頻次應(yīng)頻繁，審核周期應(yīng)短。供應(yīng)商如發(fā)生變更（廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝）、藥監(jiān)部門(mén)檢查結(jié)果存在缺陷等應(yīng)及時(shí)進(jìn)行審核。應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商管理年度回顧，制定下一年度的審核計(jì)劃，并跟蹤評(píng)審計(jì)劃的實(shí)施情況[8-9]。審核方法：供應(yīng)商審核的方法可分為資料審核、遠(yuǎn)程審核、現(xiàn)場(chǎng)審核及遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核。資料審核藥品上市許可持有人通過(guò)多種途徑進(jìn)行資料審核，驗(yàn)證供應(yīng)商所提供信息的符合性，確定其資格。這些途徑包括：藥品上市許可持有人給供應(yīng)商提供所需資料清單，由供應(yīng)商搜集，加蓋公章并郵寄到其組織，再由資料審核相關(guān)人員進(jìn)行審核；現(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)，在供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)索取所需資料，由審核組人員進(jìn)行審核并加蓋供應(yīng)商公章后帶走等。遠(yuǎn)程審核因?yàn)椴豢煽沽σ蛩兀ㄈ缒壳暗男鹿诜窝滓咔椤⒆匀粸?zāi)害交通中斷等），不能去現(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)，可以選擇遠(yuǎn)程審核。藥品上市許可持有人應(yīng)用信息和通信技術(shù)，通過(guò)語(yǔ)音、視頻，微信等方式在供應(yīng)商物理場(chǎng)所以外的地點(diǎn)對(duì)其實(shí)施遠(yuǎn)程審核[10]，如圖1所示?，F(xiàn)場(chǎng)審核一般來(lái)講，關(guān)鍵性物料供應(yīng)商準(zhǔn)入和例行審核以及非關(guān)鍵性物料供應(yīng)商準(zhǔn)入審核均采用現(xiàn)場(chǎng)審核，即藥品上市許可持有人在供應(yīng)商物理場(chǎng)所對(duì)其實(shí)施的審核。遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合式審核按照策劃需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，但當(dāng)審核組成員一部分可以在供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行審核，一部分因不可抗力因素不能在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行審核時(shí)，就可以選擇遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合式審核。由在供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)的審核員審核生產(chǎn)、化驗(yàn)室、倉(cāng)儲(chǔ)等系統(tǒng)；由遠(yuǎn)程審核員審核人員資質(zhì)、培訓(xùn)等文件相關(guān)內(nèi)容，必要時(shí)遠(yuǎn)程人員也可以通過(guò)視頻進(jìn)行“現(xiàn)場(chǎng)”審核。2.2實(shí)施審核2.2.1資料審核向供應(yīng)商索取相關(guān)的資料，由指定人員按照藥品上市許可持有人的要求，對(duì)各供應(yīng)商的資料進(jìn)行審核。通常，供應(yīng)商資料審核的內(nèi)容，除了資質(zhì)、主要產(chǎn)品和產(chǎn)能、技術(shù)水平和研發(fā)能力、質(zhì)量保證能力、經(jīng)營(yíng)和財(cái)務(wù)狀況、社會(huì)責(zé)任履行情況及顧客群體等，還包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量協(xié)議等資料。2.2.2遠(yuǎn)程審核第一步，進(jìn)行遠(yuǎn)程審核溝通：如果確定與供應(yīng)商進(jìn)行遠(yuǎn)程審核，應(yīng)事先與供應(yīng)商進(jìn)行溝通。第二步，評(píng)估應(yīng)用遠(yuǎn)程審核的可行性：在決定、實(shí)施使用遠(yuǎn)程審核之前，宜評(píng)審并確定哪些遠(yuǎn)程審核是可用的、相關(guān)審核員與受審核方是否均具備能力。實(shí)施遠(yuǎn)程審核前，宜根據(jù)受審核方情況識(shí)別、評(píng)估和管理風(fēng)險(xiǎn)，制定相應(yīng)措施并形成文件。第三步，進(jìn)行審核活動(dòng)的準(zhǔn)備：在審核計(jì)劃中識(shí)別如何利用遠(yuǎn)程審核，在審核前測(cè)試擬使用的遠(yuǎn)程審核，以確認(rèn)連接穩(wěn)定且相關(guān)人員知曉如何使用該遠(yuǎn)程審核。第四步，實(shí)施審核活動(dòng)：（1）召開(kāi)首次會(huì)議。藥品上市許可持有人審核組通過(guò)首次會(huì)議，與受審核方進(jìn)一步確認(rèn)擬應(yīng)用的遠(yuǎn)程審核的可用性與可行性，確認(rèn)已就信息安全和數(shù)據(jù)保護(hù)事項(xiàng)協(xié)商好一致的措施。（2）進(jìn)行審核活動(dòng)。審核組在審核過(guò)程中，按協(xié)商一致的信息安全和數(shù)據(jù)保護(hù)措施執(zhí)行。當(dāng)使用視頻觀看遠(yuǎn)程場(chǎng)所的在線實(shí)時(shí)圖像時(shí)，應(yīng)確認(rèn)其真實(shí)性。當(dāng)無(wú)法保持符合要求的穩(wěn)定的溝通交流條件（包括軟/硬件故障、網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性差、雙方配合程度不佳等）時(shí)，藥品上市許可持有人審核組應(yīng)及時(shí)與供應(yīng)商溝通。若審核任務(wù)無(wú)法完成，宜中止本次審核。遠(yuǎn)程審核相關(guān)的成文信息應(yīng)確保遠(yuǎn)程審核證據(jù)的可追溯性和有效性。（3）編制審核報(bào)告。審核報(bào)告宜清晰陳述使用遠(yuǎn)程審核的范圍以及在達(dá)到審核目的方面的有效性。2.2.3現(xiàn)場(chǎng)審核現(xiàn)場(chǎng)審核流程的具體流程，如圖2所示。首先，應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核啟動(dòng)，這包括：(1)審核溝通與供應(yīng)商進(jìn)行溝通的目的有：①與供應(yīng)商建立溝通的渠道；②與供應(yīng)商確認(rèn)審核過(guò)程權(quán)限；③與供應(yīng)商確定審核目的、審核范圍以及審核方法；④與供應(yīng)商確認(rèn)審核過(guò)程相關(guān)文件和記錄；⑤與供應(yīng)商確定審核時(shí)間、地點(diǎn)、人員；⑥與供應(yīng)商確認(rèn)其他事項(xiàng)。(2)可行性確認(rèn)藥品上市許可持有人應(yīng)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)審核的可行性進(jìn)行分析，并考慮以下方面：①供需雙方充分合作；②當(dāng)藥品上市許可持有人進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)，供應(yīng)商可以給審核組提供足夠的資源和時(shí)間；③當(dāng)藥品上市許可持有人進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)，供應(yīng)商可以給審核組提供所需的信息。之后，就是制定現(xiàn)場(chǎng)審核計(jì)劃：（1）確定目的、范圍和準(zhǔn)則。藥品上市許可持有人應(yīng)根據(jù)其對(duì)供應(yīng)商的需求確定審核目的、范圍和準(zhǔn)則。

（2）組建審核組。藥品上市許可持有人應(yīng)建立審核組。藥品上市許可持有人根據(jù)審核的目的、范圍和準(zhǔn)則，組建審核組，指定審核組的成員，包括審核組長(zhǎng)及技術(shù)專家（如有需要），并且確定審核組的職責(zé)、權(quán)限[11]。（3）編制審核計(jì)劃書(shū)。審核計(jì)劃書(shū)包括審核的目的、范圍和準(zhǔn)則，審核組、時(shí)間、地點(diǎn)、文件和方法，檢查表，審核過(guò)程的其他信息，包括保密、溝通以及信息安全。（4）準(zhǔn)備工作文件。審核組應(yīng)根據(jù)審核目的、范圍和準(zhǔn)則，準(zhǔn)備相關(guān)的文件。工作文件除了檢查表、審核記錄，還包括審核報(bào)告。（5）分配任務(wù)。審核組長(zhǎng)根據(jù)審核目的、范圍和準(zhǔn)則，將審核分配給每個(gè)審核人員。（6）確定人員要求。審核組成員需要具備以下知識(shí)和技能：①相關(guān)專業(yè)知識(shí)；②清楚審核員的職責(zé)；③具有過(guò)程控制能力；④具備組織和協(xié)調(diào)能力等；⑤優(yōu)秀的溝通和表達(dá)能力；⑥審核組長(zhǎng)需要具有核心的作用。然后，就是現(xiàn)場(chǎng)審核的實(shí)施及報(bào)告：（1）召開(kāi)首次會(huì)議。審核組與供應(yīng)商一同召開(kāi)首次會(huì)議，會(huì)議由審核組長(zhǎng)主持，與供應(yīng)商一起確認(rèn)審核目的、范圍及準(zhǔn)則等相關(guān)內(nèi)容。（2）確定審核內(nèi)容?，F(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)，審核組需要核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)，確認(rèn)是否合法合規(guī)；需要確認(rèn)供應(yīng)商提供的檢驗(yàn)報(bào)告，了解報(bào)告所列項(xiàng)目是否與采購(gòu)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；需要對(duì)供應(yīng)商的人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理及質(zhì)量控制等進(jìn)行審核，對(duì)其實(shí)驗(yàn)室的儀器、設(shè)備和文件管理等進(jìn)行檢查，確認(rèn)是否符合相關(guān)要求?？傊?，審核組應(yīng)對(duì)供應(yīng)商的整個(gè)質(zhì)量管理系統(tǒng)進(jìn)行審核，來(lái)全面評(píng)估其質(zhì)量管理體系。（3）確定審核方式。一般采用面談、觀察和文件評(píng)審，收集相關(guān)信息和證據(jù)。（4）審核組內(nèi)定期會(huì)議。在審核過(guò)程中，審核組之間需要進(jìn)行溝通。（5）確認(rèn)不符合項(xiàng)和存在的風(fēng)險(xiǎn)。在審核過(guò)程中，審核組一旦發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)或存在的風(fēng)險(xiǎn)，需要和供應(yīng)商的相關(guān)人員進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)于審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，如果雙方不能達(dá)成一致意見(jiàn)，審核組應(yīng)在審核結(jié)論中進(jìn)行記錄。（6）召開(kāi)末次會(huì)議。審核組與供應(yīng)商需要召開(kāi)末次會(huì)議。末次會(huì)議由審核組長(zhǎng)主持，與供應(yīng)商一起確認(rèn)審核發(fā)現(xiàn)。按照審核策劃，審核組可以向供應(yīng)商指出其優(yōu)勢(shì)與不足。審核結(jié)束后，審核組應(yīng)按照策劃撰寫(xiě)審核報(bào)告。審核報(bào)告應(yīng)完整、準(zhǔn)確。供應(yīng)商審核報(bào)告除了包括對(duì)現(xiàn)場(chǎng)審核狀況的描述、審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)和不足外，還應(yīng)確定供應(yīng)商供應(yīng)能力，在準(zhǔn)入審核報(bào)告中推薦滿足組織需求的供應(yīng)商，在例行審核報(bào)告中提出保持或者淘汰現(xiàn)有的供應(yīng)商。撰寫(xiě)審核報(bào)告之后還需確定審核結(jié)論和審核結(jié)果應(yīng)用，這些在遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核方式中也有涉及，將在下文一同總結(jié)討論。2.2.4遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核的具體流程與現(xiàn)場(chǎng)審核的相似，不同點(diǎn)在于首次會(huì)議時(shí)，審核現(xiàn)場(chǎng)的審核員會(huì)與供應(yīng)商一起確認(rèn)審核細(xì)則，而遠(yuǎn)程審核員則通過(guò)視頻等方式參與首次會(huì)議；進(jìn)行審核時(shí)，在審核現(xiàn)場(chǎng)的審核員主導(dǎo)生產(chǎn)、化驗(yàn)室、倉(cāng)儲(chǔ)等與現(xiàn)場(chǎng)有關(guān)的審核，遠(yuǎn)程審核員則主導(dǎo)與文件相關(guān)的審核，也可以通過(guò)視頻實(shí)施“現(xiàn)場(chǎng)”審核。本節(jié)將主要就審核結(jié)論與審核結(jié)果應(yīng)用進(jìn)行討論。審核結(jié)論不管是資料審核、遠(yuǎn)程審核、現(xiàn)場(chǎng)審核，還是遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核，審核都應(yīng)有結(jié)論。審核結(jié)論可分為：（1）完全符合藥品上市許可持有人的需求；（2）完全不符合藥品上市許可持有人的需求；（3）整改后，符合藥品上市許可持有人的需求。審核結(jié)果應(yīng)用不管是資料審核、遠(yuǎn)程審核、現(xiàn)場(chǎng)審核，還是遠(yuǎn)程加現(xiàn)場(chǎng)組合審核，審核活動(dòng)的結(jié)果都應(yīng)得到應(yīng)用。完全符合要求的，就列為合格供應(yīng)商（準(zhǔn)入審核）或者持續(xù)合格供應(yīng)商（例行審核）。通過(guò)審核,可以評(píng)估供應(yīng)商績(jī)效。如果根據(jù)審核結(jié)果，供應(yīng)商需要進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)，那么供應(yīng)商需要按照藥品生產(chǎn)許可持有人的要求，及時(shí)提交整改報(bào)告。而藥品上市許可持有人應(yīng)指定人員驗(yàn)證供應(yīng)商改進(jìn)措施的有效性。必要時(shí)，藥品上市許可持有人需要進(jìn)行二次審核，現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證供應(yīng)商改進(jìn)措施的有效性。如果根據(jù)審核結(jié)果，確認(rèn)供應(yīng)商符合要求，或通過(guò)整改已經(jīng)滿足了要求，藥品上市許可持有人的質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)按照其質(zhì)量管理體系要求，向物料供應(yīng)部門(mén)分發(fā)經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)的《合格供應(yīng)商名錄》。在審核后，如果藥品上市許可持有人根據(jù)審核結(jié)果，判定供應(yīng)商為合格供應(yīng)商，那么就可以和供應(yīng)商簽訂供貨協(xié)議，其中也包括質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)包括下面內(nèi)容：（1）對(duì)于供應(yīng)商提供的產(chǎn)品和服務(wù)的描述；（2）采購(gòu)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（3）如果供需雙方出現(xiàn)爭(zhēng)議，如何解決等。書(shū)面的質(zhì)量協(xié)議，其目的是為了保證供需雙方都遵守GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）[12-13]。個(gè)別供應(yīng)商在經(jīng)濟(jì)利益或其他方面的影響下，可能會(huì)做出變更物料供應(yīng)商或物料等的行為。如果藥品上市許可持有人沒(méi)有與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，那么在發(fā)生以上變更后，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能無(wú)法獨(dú)自在供應(yīng)商的產(chǎn)品中檢查出變更，由此給藥品上市許可持有人帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)就無(wú)法考量。如果與供應(yīng)商簽訂了質(zhì)量協(xié)議，且明確了“當(dāng)原料、工藝等重要變更發(fā)生時(shí)，需要通知購(gòu)買方”，藥品上市許可持有人就可以及時(shí)獲悉供應(yīng)商有關(guān)的變更通知，并識(shí)別和評(píng)價(jià)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而決定是否允許供應(yīng)商做出這類變更，將供應(yīng)商變更所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低[14]。除此之外，還應(yīng)對(duì)所有供應(yīng)商建立檔案，將其法