麻醉藥物與肝臟

麻醉藥物與肝臟1整理課件肝功能異常影響藥物代謝2整理課件BUT!WHY?HOW?3整理課件肝臟在藥物〔或外源性毒物〕的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反響。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：①氧化、復(fù)原和水解反響；②結(jié)合作用。

肝臟的藥物代謝作用4整理課件〔一〕第一相反響

多數(shù)藥物的第一相反響在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔微粒體〕處進(jìn)行。此系由一組藥酶〔又稱混合功能氧化酶系〕所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因〔如羥基〕，從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反響可概括如下：5整理課件藥物代謝的第一相反響，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔微粒體〕進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系〔又稱藥酶〕所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵〔Fe3+〕，通過NADPH復(fù)原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其復(fù)原，血紅素鐵成二價〔Fe2+〕。復(fù)原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型〔Fe3+〕。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。6整理課件一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、復(fù)原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。7整理課件〔二〕第二相反響藥物經(jīng)過第一相反響后，往往要通過結(jié)合反響，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽〞〔PAPS〕含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時那么主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝損害。8整理課件除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對藥物代謝的第二個重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于400-500的化合物，主要直接從膽汁排泄。分子量小于300的物質(zhì)進(jìn)入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物，但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物，為高度水溶性，不易從腸道吸收，隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細(xì)菌的某些水解酶〔如葡萄糖醛酸苷酶〕的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循〞，使藥物作用的時間延長。另外，在腎功能減退時，肝臟對藥物的排泄可能是一個重要的代償手段。肝臟對藥物的排泄9整理課件肝臟疾病時，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外，還有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度，包括肝臟的有效血流量，肝細(xì)胞對藥物的攝取和排出，有效肝細(xì)胞的總數(shù)，門-體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。肝臟疾病對藥物代謝的影響10整理課件藥物通過肝臟的總消除率〔包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率〕，可用藥物進(jìn)出肝臟的速率差表示：藥物消除率=Q·CA-Q·Cv〔肝血流量*進(jìn)肝臟的血藥濃度—肝血流量*出肝臟的血藥濃度〕11整理課件藥物的肝臟去除速率與藥物進(jìn)入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率〔extractionratio；ER〕表示，它是指藥物從門靜脈〔口服途徑〕通過肝臟消除的分?jǐn)?shù)。肝攝取率可介于0-1之間。如ER為0.5，表示該藥從門靜脈進(jìn)入肝臟后有一半被消除，其余〔1-ER〕通過肝臟進(jìn)入大循環(huán)。最近提出肝臟消除率可更好地說明藥物在肝臟的去除與進(jìn)入肝臟藥物濃度的關(guān)系，它指單位時間內(nèi)有多少量〔ml〕血漿所含的藥物被肝臟所去除。肝臟去除率〔C1H〕=Q×ER12整理課件肝臟對各種藥物的攝取率不同，對于高攝取率的藥物〔ER≌1.0〕肝臟的內(nèi)在去除率〔C1in1〕很高，血漿中的藥物通過肝臟時幾乎可全部被去除，藥物的肝去除率幾乎等于有效肝血流量。這類藥物的去除受血流量影響大，稱為流速限定性藥物。肝攝取率高的藥物，受血漿蛋白結(jié)合的影響較小，口服后首次通過作用非常顯著。對攝取率低〔ER＜0.2〕的藥物，肝臟的內(nèi)在去除率低，受到藥酶和結(jié)合酶系的影響大，而受血流量的影響較小，稱為能力限定性藥物。這類藥物受血漿蛋白結(jié)合影響較大，其首次通過作用不明顯。13整理課件由此可見，肝病時藥物去除的改變很復(fù)雜，與藥物本身的理化特性也有關(guān)。一般來說，藥物代謝和去除的影響，與肝病的嚴(yán)重程度成正比。急性肝炎時改變較輕而短暫，失代償期肝硬化時那么較為顯著。例如在肝硬化時，保太松、氨基比林、安定、利眠寧、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延長，肝臟的去除率降低。在慢性或嚴(yán)重肝病時，由于肝臟有效血流量降低，口服給藥后使一些高ER藥物的首次通過作用受阻，生物利用度增加，藥物去除減慢，血藥濃度升高，如水楊酸類、普萘洛爾〔心得安〕、氯丙嗪、利他林、嗎啡、哌替定〔度冷丁〕等。在嚴(yán)重肝病時，由于大腦的GABA、安定和嗎啡受體增多或其敏感閾值降低，即使給于正常1/2-1/3劑量也可誘發(fā)肝性腦病。14整理課件①麻醉和手術(shù)主要是通過改變肝血流量而影響肝功能，肝血流量的變化取決于：體循環(huán)的動脈壓〔肝動脈壓〕內(nèi)臟血管阻力〔門靜脈壓〕中心靜脈壓〔肝靜脈壓〕②肝血流量減少，會引起肝細(xì)胞供氧缺乏，缺氧會造成肝細(xì)胞的脂肪變性，甚至壞死。手術(shù)、麻醉對肝功能的影響15整理課件吸入麻醉藥在低氧條件下，重復(fù)吸入氟烷課引起“氟烷肝炎〞，是應(yīng)為氟烷代謝產(chǎn)生無機氟化物，引起肝細(xì)胞損傷所致。甲氧氟烷可引起類似氟烷肝炎的結(jié)果。恩氟烷、異氟烷、七氟烷小局部在體內(nèi)代謝，大局部以原型有肺排出，對肝功能影響不大，由以七氟烷最輕。16整理課件靜脈麻醉藥應(yīng)用靜脈麻醉藥時間越長，重復(fù)給藥的次數(shù)越頻，在體內(nèi)的蓄積量越大，對肝功能抑制作用越重。硫噴妥納75%與血漿白蛋白結(jié)合，并在肝內(nèi)代謝，用于肝功能減退或低蛋白癥病人，無明顯肝功能抑制氯胺酮大局部在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素酶P450代謝。17整理課件丙泊酚：由肝臟代謝為水溶性復(fù)合物，由腎臟排泄。丙泊酚的肝外代謝也增加丙泊酚的總?cè)コ?。氯胺酮：由肝微粒體酶系代謝為去甲氯胺酮，其活性為原藥的30%。氯胺酮的HER約為1.依托咪酯：在肝臟代謝為無活性的產(chǎn)物。具有較高的HER，所以其去除率也受肝血流減少性疾病的影響。由于快速再分布，誘導(dǎo)后迅速恢復(fù)。18整理課件苯二氮卓類和阿片類藥主要由肝臟代謝并依賴于肝臟血流，在肝病病人消除半衰期顯著延長。此外，此類藥物與血漿蛋白結(jié)合，低蛋白血癥的病人，由于血漿游離藥物的水平升高，使藥效增強。19整理課件

瑞芬太尼代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物的影響，不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，主要通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，大約95%的瑞芬太尼代謝后經(jīng)尿排泄，主代謝物活性僅為瑞芬太尼的1/4600。20整理課件局麻藥

酯類局麻藥如普魯卡因主要有血漿和肝內(nèi)膽堿酯酶水解；酰胺類麻醉藥如利多可因在肝內(nèi)通過微粒體氧化酶和酰胺酶代謝。所以局麻藥用于肝病病人，應(yīng)限制劑量。21整理課件肌松藥去極化肌松藥如琥珀膽堿，由血漿膽堿酯酶水解，在肝功能損害病人，