藥理學課件：鎮(zhèn)痛藥

第19章鎮(zhèn)痛藥疼痛：是機體受到傷害性刺激后發(fā)出的一種保護性反應，常伴有不愉快的精神和情緒的改變，甚至誘發(fā)休克，危及生命。精神和情緒改變：緊張、焦慮、煩躁、恐懼、失眠、惡夢。沒有疼痛行不行？概述無痛人癥狀：無痛人的痛閾很高，常常感覺不到疼痛，會不知不覺受到各種傷害，如皮膚破損、關節(jié)扭傷、骨骼折斷等，以至全身經(jīng)常鮮血淋淋，疤痕累累，關節(jié)病變。發(fā)病機理感受器、傳入神經(jīng)、神經(jīng)中樞功能異常，多由基因突變引起。疼痛是自我保護機制，促使我們逃避傷害。我們都享受著“痛苦”的幸福！按疼痛的部位分類軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛按疼痛的級別分類不痛、微痛、輕度、中度、重度、劇痛按疼痛的性質(zhì)分類銳痛、鈍痛、絞痛疼痛分類軀體痛（Somaticpain）由機械性、化學性、炎癥性、溫度性刺激引起。內(nèi)臟痛（Visceralpain）由牽張、炎癥刺激引起。神經(jīng)痛（Neuropathicpain）由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。按疼痛的部位分類不痛、微痛、輕度、中度、重度、劇痛按疼痛的級別分類主：銳痛、鈍痛、絞痛輔：酸痛、脹痛、悶痛、刺痛、灼痛、切割痛按疼痛的性質(zhì)分類按疼痛的形式分類跳動痛、撕裂痛、牽拉痛、壓扎痛、爆裂痛鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛作用強，用于劇痛，如嚴重外傷、心肌梗塞、癌癥晚期疼痛?？蓽p少不愉快情緒，且意識清醒，其它感覺不受影響，通過激動阿片受體發(fā)揮作用，久用成癮。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（NSAIDs）又稱非甾體抗炎藥，主要作用在外周，緩解疼痛作用弱，用于鈍痛，如頭痛、牙痛。通過抑制PG合成酶發(fā)揮作用。同時具有解熱和抗炎作用。阿片生物堿類菲類：嗎啡、可待因

異喹啉類：罌粟堿2.人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶、噴他佐辛、芬太尼鎮(zhèn)痛藥分類

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）是罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有生物堿20余種。嗎啡是其中含量最高的，約為10%。其次是可待因0.5%，罌粟堿。阿片生物堿類未成熟蒴果漿汁溢出

在罌粟果未完全成熟時，將其漿果劃破，收集漿汁，曬干后即為阿片（opium）

，又稱鴉片、大煙。阿片、鴉片、大煙（劃破漿果，收集漿汁，曬干后得到。）嗎啡（阿片提純后得到）opiummorphine嗎啡(morphine)體內(nèi)過程口服易吸收，首關消除多，生物利用度低。常注射給藥。血漿蛋白結合率1/3。僅少量通過血腦屏障和胎盤屏障。在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸結合，一部分轉(zhuǎn)化為活性更強的嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷，另一部分失去活性。嗎啡及其代謝物經(jīng)腎排出體外。嗎啡-藥理作用一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用強大。不影響意識，有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感。可消除緊張，焦慮，煩躁，恐懼等情緒。易誘導入睡，且易喚醒。2.呼吸抑制使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。嗎啡急性中毒時，呼吸頻率可降至每分鐘3次。降低呼吸中樞對CO2敏感性，抑制呼吸中樞。呼吸抑制是嗎啡致死的主要原因。嗎啡-藥理作用一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用3.鎮(zhèn)咳作用于延腦孤束核的阿片受體。抑制咳嗽中樞，減輕咳嗽反射。嗎啡易成癮，臨床多用可待因代替。4.催吐

興奮延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ），惡心嘔吐。思考：哪個藥物對CTZ有強大的抑制作用？（P134）5.縮瞳興奮動眼神經(jīng)縮瞳核。表現(xiàn)為針尖樣瞳孔。嗎啡-藥理作用-縮瞳正常瞳孔針尖樣瞳孔（嗎啡）縮小瞳孔（M+）針尖樣瞳孔為嗎啡特有！用于判斷嗎啡中毒！嗎啡-藥理作用二、心血管系統(tǒng)1.擴張外周血管導致體位性低血壓。作用于孤束核阿片受體使中樞交感張力下降。促進組胺釋放。2.擴張腦血管

由呼吸抑制引起腦內(nèi)CO2潴留，腦血流量增加，腦脊液壓力升高。顱損傷者禁用。三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約肌：胃竇部及十二指腸上部肌張力提高，胃排空延長。腸推進性蠕動減慢，腸內(nèi)容物停留時間延長。思考：M(+)對胃腸平滑肌的作用？（P53，P65）

A興奮B收縮C張力提高D運動性增強

E腺體分泌增加F有利于消化吸收

思考：嗎啡對胃腸平滑肌的作用？

A興奮B收縮C張力提高D運動性增強

E腺體分泌增加F有利于消化吸收嗎啡-藥理作用三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約?。何父]部及十二指腸上部肌張力提高，胃排空延長。腸推進性蠕動減慢，腸內(nèi)容物停留時間延長。思考：M(+)對胃腸平滑肌的作用？（P53，P65）

A興奮B收縮C張力提高D運動性增強

E腺體分泌增加F有利于消化吸收

思考：嗎啡對胃腸平滑肌的作用？

A興奮B收縮C張力提高

D運動性增強

E腺體分泌增加F有利于消化吸收嗎啡-藥理作用嗎啡-藥理作用三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約肌提高回盲瓣及肛門括約肌張力，延遲排便。激動腸道阿片受體，便意遲鈍，引起便秘。膽道平滑肌痙攣，膽囊括約肌收縮，膽汁分泌減少，膽內(nèi)壓升高，引發(fā)膽絞痛。抑制消化液分泌，延遲食物消化。收縮輸尿管，引發(fā)腎絞痛。提高膀胱括約肌張力，導致尿潴留。收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)哮喘。降低子宮收縮的張力、頻率和幅度，延長產(chǎn)程。嗎啡-臨床應用

鎮(zhèn)痛作用強、用于急性銳痛。因易成癮，僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛。用于嚴重創(chuàng)傷、燒傷、手術后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。注：在疾病尚未確診之前，不應濫用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情。2.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘：由心臟病變導致的哮喘。肺循環(huán)：右心室肺動脈肺靜脈左心房左心室心臟病變：左心室病變，無法正常泵血，左心室負荷加重，血壓升高，影響至左心房、肺靜脈，使肺內(nèi)水腫。哮喘引發(fā)：肺水腫造成換氣障礙，體內(nèi)缺氧，CO2潴留，CO2分壓上升，呼吸變得淺而急促，引發(fā)哮喘。嗎啡-臨床應用

2.心源性哮喘輔助治療

嗎啡的作用：強心苷的輔助用藥。鎮(zhèn)靜，消除患者焦慮恐懼情緒。擴張血管，降低外周阻力，減少回心血量，減輕心臟負擔。降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。嗎啡也可用于治療肺水腫。嗎啡-臨床應用

3.止瀉常選用阿片酊制劑，用于急、慢性消耗性腹瀉（非細菌引起）。如細菌引起腹瀉應用抗菌藥治療，嗎啡易引起嚴重的耐受性、成癮性。嗎啡-臨床應用

疼痛有關的神經(jīng)遞質(zhì)致痛遞質(zhì)P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、ACh鎮(zhèn)痛遞質(zhì)阿片肽類腦啡肽：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽內(nèi)啡肽：α-內(nèi)啡肽、

β-內(nèi)啡肽、γ-內(nèi)啡肽強啡肽非肽類阿片樣物質(zhì)：嗎啡、可待因

嗎啡-作用機制1.內(nèi)源性2.外源性

嗎啡、可待因、罌粟堿、哌替啶內(nèi)啡肽肽類阿片樣物質(zhì)（嗎啡樣多肽，阿片肽）腦啡肽強啡肽非肽類阿片樣物質(zhì)嗎啡可待因嗎啡-作用機制鎮(zhèn)痛遞質(zhì)阿片受體種類及作用腦內(nèi)阿片受體m：欣快、成癮、鎮(zhèn)痛k：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛d：欣快、精神活動s：欣快e：幻覺、譫（zhan）妄嗎啡-作用機制痛覺信號傳至痛覺傳入神經(jīng)元末梢，神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)。P物質(zhì)作用于痛覺接受神經(jīng)元的P物質(zhì)受體。將痛覺傳至中樞，引起疼痛。嗎啡-作用機制-痛覺的產(chǎn)生痛覺神經(jīng)元—P物質(zhì)阿片肽神經(jīng)元—阿片肽嗎啡-作用機制嗎啡-作用機制內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機制阿片肽神經(jīng)元釋放阿片肽，激動痛覺神經(jīng)元阿片受體。關閉Ca2+通道，Ca2+內(nèi)流減少，興奮性遞質(zhì)釋放減少。開放K+通道，引起突觸后膜超極化，神經(jīng)元興奮性降低。抑制痛覺神經(jīng)元釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺傳遞。外源性鎮(zhèn)痛機制嗎啡與阿片肽發(fā)揮的作用相同。嗎啡-作用機制阿片受體存在部位（P160）脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)：與疼痛傳導、整合、感受有關。邊緣系統(tǒng)、藍斑核：與精神情緒有關，藍斑核也是嗎啡產(chǎn)生成癮和戒斷癥狀的關鍵部位。腦干孤束核：與呼吸抑制、咳嗽有關。腦干極后區(qū)：與胃液分泌、惡心嘔吐有關。阿片受體也存在于腸道、輸精管。嗎啡-作用機制治療劑量眩暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、尿潴留、膽絞痛過量中毒呼吸抑制（3次/分），血壓下降，針尖樣瞳孔，昏迷，可由呼吸抑制至死。中毒解救對抗劑－納洛酮耐受性、依賴性、成癮性、戒斷癥狀嗎啡-不良反應

精神依賴性

藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用產(chǎn)生的一種精神活動，如欣快、心情舒暢，情緒高漲，飄飄欲仙等，這些精神活動迫使患者繼續(xù)尋覓、反復服用藥物。身體依賴性機體對藥物產(chǎn)生的一種適應性改變，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀，如流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉等。亦稱生理依賴性。嗎啡-不良反應精神依賴性和身體依賴性的關系早期產(chǎn)生精神依賴性，而后是身體依賴性，身體依賴性又可加重精神依賴性。成癮性

藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強迫感，為了享受用藥后的“欣快感”和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切地尋覓和使用藥品或毒品。嗎啡-不良反應成癮性：一般劑量嗎啡反復應用一周即引起成癮！嗎啡-不良反應嗎啡成癮原因（P161）現(xiàn)象生理情況：內(nèi)源性阿片肽調(diào)節(jié)阿片受體，維持痛閾。連續(xù)服用嗎啡：嗎啡與內(nèi)源性阿片肽共同調(diào)節(jié)阿片受體，負反饋調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片肽，使其釋放減少或停止。停用嗎啡：阿片受體得不到激動，出現(xiàn)戒斷癥狀。機制腦內(nèi)藍斑核，密集分布阿片受體和NA受體，內(nèi)源性阿片肽抑制藍斑核放電。嗎啡成癮者藍斑核放電代償性增加。成癮者停用嗎啡，藍斑核的過度放電得不到抑制，刺激NA能神經(jīng)元，NA功能亢進，出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷綜合癥狀

流淚、流涕、嘔吐、腹痛、腹瀉、出汗煩躁不安、失眠、虛脫、意識喪失禁用于分娩止痛和哺乳期婦女止痛：可對抗催產(chǎn)素興奮子宮的作用，延長產(chǎn)程?？赏ㄟ^胎盤屏障抑制新生兒呼吸?？赏ㄟ^乳汁抑制嬰兒呼吸。支氣管哮喘患者：抑制呼吸顱腦外傷患者：擴張腦血管肝功能低下者：肝代謝嗎啡-禁忌癥

肺源性心臟病是由肺部病變造成的心臟疾病。肺循環(huán)：右心室肺動脈肺靜脈左心房左心室由支氣管炎或肺血管病變所致的肺動脈高壓，進而使右心肥厚、增大，常伴有右心功能衰竭的心臟病。嗎啡-禁忌癥

嗎啡禁用于：支氣管哮喘、肺源性心臟病、肺氣腫嗎啡可用于：心源性哮喘、肺水腫收縮支氣管舒張血管成癮的危害成癮者常不擇手段地強迫覓藥，造成人格喪失，道德淪陷，危害極大。戒毒過程脫毒：同類藥物逐漸減量的替代療法?？祻秃罄m(xù)照管可待因codeine藥理作用在體內(nèi)約10%轉(zhuǎn)化為嗎啡發(fā)揮作用。各種作用均較嗎啡弱，成癮性也較低。應用止痛，鎮(zhèn)咳：用于干咳（如氨酚待因片）注意本藥仍具成癮性！哌替啶（pethidine，度冷丁dolantin）藥理作用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，強度為嗎啡的1／10。作用時間短，約為嗎啡的一半。抑制呼吸，強度與嗎啡相同。鎮(zhèn)咳作用輕，可催吐，無縮瞳作用?？梢痼w位性低血壓。有抗M膽堿受體作用。心動過速者不宜用。對胃腸平滑肌、括約肌作用與嗎啡相似，但較弱。不引發(fā)便秘，無止瀉作用。不對抗催產(chǎn)素作用，不延長產(chǎn)程。鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、癌癥）、絞痛（與解痙藥阿托品合用）、分娩痛（抑制新生兒呼吸，產(chǎn)前2-4h不用）。麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、消除緊張情緒、誘導麻醉。人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用組成冬眠合劑。氯丙嗪可加強哌替啶的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和血管擴張作用。心源性哮喘和肺水腫。哌替啶-臨床應用耐受性和成癮性，不應連續(xù)應用。眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐。心動過速、體位性低血壓。抑制呼吸，肌肉震顫，驚厥。中毒解救：巴比妥類哌替啶-不良反應羅通定rotundine由罌粟科植物延胡索提取而得，現(xiàn)已人工合成。與阿片受體無關?？赡芡ㄟ^阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)發(fā)揮作用。羅通定rotundine鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。主要用于慢性鈍痛和內(nèi)臟痛。對創(chuàng)傷性疼痛、手術后疼痛和晚期癌癥疼痛效果差。無成癮性。曲馬多

tramadol阿片受體的激動藥。較弱的激動