川崎病診治專家共識新

xx病專項討論會紀要《中華兒科雜志》編輯委員會中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組中華醫(yī)學會兒科學分會免疫學組川崎病(Kawasakidiseases，KD)是一種重要發(fā)生在5歲下列嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，屬急性自限性血管炎綜合征，其發(fā)病率有逐年增高趨勢，在發(fā)達國家或地區(qū)，KD所致的冠狀動脈病變(coronaryarterylesions，CAL)已取代風濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病，并且可能成為成年后缺血性心臟病的危險因素一。KD病因及免疫發(fā)病機制仍未完全清晰，大量流行病學及臨床觀察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫調節(jié)紊亂，遺傳因素亦與KD發(fā)病有關。已報道多個細菌、病毒、支原體及其代謝產(chǎn)物(如鏈球菌和葡萄球菌超抗原)等與KD發(fā)病有關，但現(xiàn)在仍未檢測到致KD的單一病原微生物。感染造成免疫活性細胞(如T細胞、單核/巨噬細胞)異常活化，所產(chǎn)生的細胞因子可能參加血管內皮損傷及干擾本身免疫耐受。急性自限性血管炎癥反映易造成冠狀動脈病變，KD治療的重點是盡快制止促炎癥細胞因子的產(chǎn)生和去除，減少炎癥反映，防止和減輕冠狀動脈病變?！吨腥A兒科雜志》編委會分別于20xx年12月5日和20xx年3月28日組織了川崎病專項討論會，川崎病超聲心動圖診療專項討論會，兒科心血管和免疫的專家就KD的臨床熱點問題如不完全型(不典型)KD的診療、IVIG無反映型(不敏感)KD解決等問題進行了十分熱烈的討論，現(xiàn)歸納以下。一、KD診療原則因缺少特異診療辦法，KD的診療重要靠臨床體現(xiàn)，某些實驗室檢查能夠協(xié)助臨床診療。KD可分為典型和不典型兩類。1．典型KD：20xx年日本川崎病研究組提出典型KD診療原則，經(jīng)第七屆國際川崎病大會討論通過后發(fā)表于PediatricsInternational()。美國心臟病協(xié)會(AHA)亦提出典型KD診療原則并發(fā)表于Pediatrics()和Circulation()上。與會代表認為日本與美國的典型KD診療原則大致相似，但有某些微小差別：日本原則將發(fā)熱與其它5項重要臨床體現(xiàn)整合在一起，而美國原則則將發(fā)熱單列為必備診療條件；日本原則認為含有6項重要臨床體現(xiàn)中4項，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者亦可診療典型KD，而美國原則則認為如果含有除發(fā)熱以外的4項重要臨床體現(xiàn)，發(fā)熱4d時亦可明確典型KD診療。與會專家認為不具發(fā)熱體現(xiàn)的KD患兒比例極低，北京KD流行病學調查成果僅有0.3％患兒無發(fā)熱，因此提出我國典型KD診療建議：發(fā)熱5d或以上(部分病例受治療干擾發(fā)熱可局限性5d)，含有下列5項中的4項者：雙側球結膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端變化(急性期體現(xiàn)為腫脹，恢復期體現(xiàn)為脫屑)、皮疹和非化膿性頸淋巴結腫大即可確診為KD。如含有除發(fā)熱以外3項體現(xiàn)并證明有冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者，亦可診療典型KD。須強調任何KD診療原則并非特異，一定要除外引發(fā)各項臨床體現(xiàn)的其它疾病。還應注意，各項臨床體現(xiàn)并非同時出現(xiàn)，應動態(tài)觀察，以助診療。2．不完全型KD：約10％患兒(特別是嬰兒)為不完全型KD。該型名稱混亂，有不典型KD、不完全型KD和延遲診療性KD等。不典型KD尤指含有少見臨床體現(xiàn)者(如無菌性腦膜炎、腎臟受累等)，延遲診療性KD是指各項診療指標先后于10d左右才體現(xiàn)出來，因而延遲了診療。與會代表認為我國宜采用“不完全型KD'’這一統(tǒng)一名稱。不完全型KD并非輕型KD，其冠狀動脈受累風險和實驗室檢查成果與典型KD類似，因此不完全型KD診療是本次會議討論的焦點問題一。與會專家強調尤應注意卡介苗接種處紅斑、硬結、前葡萄膜炎、膽囊腫大、恢復期肛周脫屑等重要體現(xiàn)以助診療。腦利鈉肽上升可作為KD診療的參考指標。年紀不大于6個月嬰兒，KD體現(xiàn)更不典型，與會專家一致建議參考美國心臟病協(xié)會原則，即：發(fā)熱持續(xù)不退，排除其它疾病，實驗室檢查有炎癥反映證據(jù)存在(紅細胞沉降率和C反映蛋白明顯升高)，雖無KD臨床體現(xiàn)，應重復超聲心動圖檢查，以理解有無冠狀動脈損傷。一旦發(fā)現(xiàn)明確冠狀動脈病變，可診療不完全型KD并采用原則治療方案。然而對于年紀不不大于6個月患兒，發(fā)熱5d或以上，需含有幾項KD重要臨床體現(xiàn)才疑診KD尚有爭議。原則設立過嚴，可能造成部分患兒漏診或延遲診療，錯失IVIG治療最佳時機；診療原則過松，則可能造成過分診療和過分治療。經(jīng)充足討淪最后建議：除發(fā)熱5d或以上外，應含有最少2項KD重要臨床體現(xiàn)，并含有炎癥反映指標明顯升高，在除外其它疾病時，可疑珍不完全型KD。應復查超聲心動圖，監(jiān)測冠狀動脈和其它心臟變化，如出現(xiàn)冠狀動脈病變者可確診，并及時使用原則治療方案，如無冠狀動脈病變，建議暫不使用IVIG。如發(fā)熱持續(xù)又不滿足超聲心動圖和實驗室指標者，應除外其它疾病，涉及病毒感染、猩紅熱、葡萄球菌燙傷樣綜合征、中毒休克綜合征、細菌性頸淋巴結炎、藥品過敏、Stevens-Johnson綜合征和全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎引發(fā)的類似臨床體現(xiàn)等。二、KD其它體現(xiàn)和實驗室檢查KD除6條重要臨床體現(xiàn)外，還會出現(xiàn)下列癥狀和體征：1．心血管系統(tǒng)：能夠體現(xiàn)心肌炎、心包炎及心內膜炎，聽診可有心臟雜音、奔馬律或心音低鈍，心電圖檢查能夠有P-R、Q-T間期延長、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波變化或心律失常；胸部X線檢查可有心影增大；超聲心動圖除冠狀動脈變化外，還可見心包積液、二尖瓣反流等。血管造影檢查可見體循環(huán)動脈瘤(發(fā)生率約0.8％)。2．非心血管系統(tǒng)：消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉氨酶值上升；血液系統(tǒng)：白血球計數(shù)增多伴核左移、血小板增多(病程7d后)、紅細胞沉降率加緊、C反映蛋白升高、低白蛋白血癥、血脂異常(血清高密度脂蛋白和膽固醇水平下降)、輕度貧血等；泌尿系統(tǒng)：泌尿道感染、蛋白尿、沉渣中白血球增多；呼吸系統(tǒng)：咳嗽、流涕、肺野出現(xiàn)異常陰影；神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹、四肢癱、聽神經(jīng)障礙，個別患兒在恢復期能夠出現(xiàn)顱內出血；骨骼肌肉系統(tǒng)：關節(jié)炎、關節(jié)和(或)肌肉疼痛、腫脹。KD的其它體現(xiàn)雖不能作為確診的根據(jù)，但能夠協(xié)助臨床診療，特別是實驗室檢查中的紅細胞沉降率明顯增快、CRP明顯升高、血小板增多（3歲下列的男孩，ESR、CRP、PLT升高是冠狀動脈病變的高危因素）等。三、KD的超聲心動圖診療心血管系統(tǒng)并發(fā)癥以冠狀動脈病變最常見，往往是KD致死或致殘的重要因素。未經(jīng)IVIG治療患兒冠狀動脈病變發(fā)生率達20％～25％，正規(guī)IVIG治療后降至5％左右。KD急性期冠狀動脈病變往往發(fā)生在冠狀動脈近端，二維超聲心動圖檢查容易發(fā)現(xiàn)，另外，超聲心動圖還能夠檢測心功效、瓣膜反流及心包積液。因此超聲心動圖對KD的診療、病情估測及治療選擇均顯重要，全部KD患兒均應進行超聲心動圖檢查。超聲心動圖檢查應使用頻率較高(5～7.5MHz)的探頭，以提高圖像分辨率，增加冠狀動脈病變檢測的可靠性。冠狀動脈超聲心動圖檢查異常分為冠狀動脈擴張(coronaryarteryectasia)、狹窄和冠狀動脈瘤(coronaryarteryaneurysm，CAA)。冠狀動脈病變發(fā)生頻率依次為左冠狀動脈前降支、右冠狀動脈近端、左冠狀動脈近端、左冠狀動脈回旋支及右冠狀動脈遠段。超聲心動圖檢查應在胸骨旁、心尖部、劍下及胸骨上窩部位多個切面探查冠狀動脈的各段(冠狀動脈左主干、回旋支、前降支及右冠狀動脈近、中、遠段)。觀察冠狀動脈擴張部位及程度，冠狀動脈瘤數(shù)目、部位、大小及形狀。測量舒張期冠狀動脈內徑，即血管內緣至內緣的距離，應避免在分支處測量。由于小兒冠狀動脈內徑的正常范疇現(xiàn)在尚不統(tǒng)一，冠狀動脈病變的診療原則不一致。從前重要采用日本川崎病研究組提出的冠狀動脈病變診療原則，即不大于5歲小朋友冠狀動脈內徑>3mm；5歲或5歲以上者>4mm；冠狀動脈局部內徑較鄰近處明顯擴大，不不大于或等于1.5倍。近年來已有某些報道用體表面積校正的左、右冠狀動脈內徑正常值。美國deZorzi等提出冠狀動脈內徑z值≥2.5為冠狀動脈擴張。日本Kurotobi等及新加坡Tan等均提出冠狀動脈內徑Z值>2.0為冠狀動脈擴張。日本及新加坡學者提出體表面積校正的冠狀動脈內徑正常值略低于美國的資料，可能比較靠近中國小朋友。我國現(xiàn)在僅有用年紀校正的冠狀動脈正常值原則，該正常值的樣本量小(188名正常小朋友)，且提出年代早。中國小朋友的體表面積校正冠狀動脈正常范疇需要重新建立。已有研究證明，采用日本川崎病研究組的冠狀動脈病變診療原則會低估川崎病冠狀動脈病變的發(fā)生率。Tan等報道的資料中，正常冠狀動脈內徑與主動脈瓣環(huán)內徑比值范疇較窄，LCA/AoA=0.15±0.02(0.09～0.21)，RCA/AoA＝0.13±0.02(0.09～0.20)，比值與年紀、性別、身高、體重及體表面積無關，也可作為評價冠狀動脈擴張的參考。冠狀動脈瘤指冠狀動脈擴張段內徑與相鄰段內徑比值超出1.5，且內徑超出4mm。冠狀動脈內徑<5mm為小型CAA，5～8mm之間為中檔CAA，>8mm為巨大CAA。中檔以上冠狀動脈瘤應注意瘤內有無血栓形成。在檢查冠狀動脈的過程中還要注意觀察左室功效、瓣膜反流及心包積液狀況。冠狀動脈擴張或CAA是KD冠狀動脈并發(fā)癥的重要客觀根據(jù)，近來有學者提出冠狀動脈壁輝度(回聲)增強、血管內壁不光滑是KD血管或血管周邊炎的體現(xiàn)，特別是對缺少冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的KD診療有參考意義，臨床應提高警惕，對患兒加強隨診。左室室壁節(jié)段運動異常、主動脈根部擴張、心功效減低、新出現(xiàn)的二尖瓣反流、心包積液對KD診療也有協(xié)助。除冠狀動脈以外，少數(shù)患兒可并發(fā)體循環(huán)動脈瘤，體循環(huán)動脈瘤以腋動脈瘤最常見，發(fā)生率0.8％～2.2％。其它依次為股動脈、腸系膜上動脈、腎動脈。KD冠狀動脈病變呈動態(tài)發(fā)展過程，可從發(fā)病第5天開始，對懷疑KD者應盡早進行超聲心動圖檢查作為參考基礎。建議于病程24、8周復查超聲心動圖。對合并持續(xù)高熱、冠狀動脈瘤、心功效減低、瓣膜反流及中量以上心包積液病例，可增加檢查次數(shù)，嚴密觀察，以指導治療。研究發(fā)現(xiàn)4～8周超聲心動圖顯示冠狀動脈正常者，1年復查再次發(fā)現(xiàn)冠狀動脈變化的可能性極小，但有專家建議有條件者1年還應復查超聲心動圖。超聲心動圖對診療冠狀動脈遠端病變及狹窄有局限性，選擇性冠狀動脈造影仍然是其最精確的診療辦法。近來有學者報道多層螺旋CT冠狀動脈造影、磁共振冠狀動脈造影等新技術能夠無創(chuàng)檢測冠狀動脈遠段及狹窄病變。四、急性期治療1．阿司匹林：大劑量阿司匹林含有抗炎作用，小劑量含有抗血小板活化作用。歐美國家多采用急性期大劑量阿司匹林[80～100mg/(kg?d)]治療，但多中心大樣本Meta分析顯示大劑量與30～50mg/(kg?d)阿司匹林在與IVIG聯(lián)用狀況下對冠狀動脈病變的防止效果無明顯差別，因此與會專家一致推薦阿司匹林與IVIG聯(lián)合使用，劑量為30～50mg/(kg?d)。阿司匹林用藥至熱退后48～72h改為小劑量3～5mg/(kg?d)維持6～8周，有冠狀動脈受累者，按受累程度決定療程(表1)2．IVIG：國外推薦起病10d內單劑IVIG(2g/kg)聯(lián)合阿司匹林為KD原則療法。如就醫(yī)時發(fā)熱未退、冠狀動脈瘤形成或紅細胞沉降率/C反映蛋白仍高，起病10d后仍可使用。過早使用IVIG(起病5d內)可能需再次IVIG輸注。與會專家就IVIG使用辦法爭議較大：400mg/(kg?d)連用5d的治療方案被一致否決，但單劑1g/kg治療與否完全放棄尚未達成一致。國外研究顯示單劑1g/kg雖能緩和急性期KD體現(xiàn)，但對冠狀動脈病變的防止效果不及單劑2g/kg方案。我國部分尚無經(jīng)濟能力承當單劑2g/kgIVIGKD患兒(特別是大年紀KD患兒)，不排除使用單劑1g/kgIVIG治療，應嚴密觀察治療反映，以獲得部分防止冠狀動脈病變效果。3．糖皮質激素(GCs)：GCs含有比IVIG更強的免疫克制作用，可強烈克制促炎癥細胞因子產(chǎn)生，阻斷炎癥反映。受Kato單純口服潑尼松治療KD的CAA發(fā)生率較高(11/17)的影響，GCs普通不作為治療KD首選藥品。近來文獻報道GCs聯(lián)合阿司匹林(或加用肝素)可縮短熱程，CAA發(fā)生率與IVIG組并無區(qū)別，更有報道口服潑尼松有助于防止冠狀動脈損害(CAL)者。近來Sandel報道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲潑尼龍(MPSL)30mg/(kg?d)靜脈輸注，連用3d沖擊治療使KD患兒退熱更快、住院時間更短、紅細胞沉降率及CRP下降更快，促炎癥細胞因子更低，但未能進一步改善CAL狀況。由于現(xiàn)有資料病例數(shù)均偏少，劑型、療程及用藥前CAL的狀況各異，故與會專家一致認為暫不應作為KD常規(guī)治療的一線藥品，建議成立GCs治療急性期KD多中心協(xié)作組，隨機雙盲選擇病例，統(tǒng)一治療原則，獲取多中心循證醫(yī)學資料，探尋GCs治療急性期KD的近期和遠期療效。五、IVIG無反映型KD的診療和解決IVIG治療后36h發(fā)熱不退(體溫≥38℃)或給藥后2～7d癥狀再現(xiàn)(發(fā)熱及最少一項KD癥狀)，除外繼發(fā)感染狀況下可判斷為IVIG無反映型KD。約10％KD病例屬這類型，其發(fā)生可能與個體遺傳背景、誘發(fā)KD的病因有關。IVIG無反映型冠狀動脈受累風險明顯增高(約為10％)。血白蛋白<30g/L、C反映蛋白>100mg/L、乳酸脫氫酶>590U／L、血紅蛋白<100g/L、WBC>15x109／L，中性粒細胞比例>75％、桿狀核比例升高可能提示IVIG不敏感。IVIG不敏感者可重復使用IVIG(2g/ks)治療1次，相稱部分病例體溫可下降；如仍發(fā)熱不退，應采用GCs治療。GCs治療尚無統(tǒng)一方案，給藥途徑、劑型選擇、劑量和用藥時問等都有不同見解。經(jīng)充足討淪，第二劑IVIG治療無效者建議采用甲潑尼龍[2mg/(kg?d)]靜脈滴注或推注，分2～3次給藥，持續(xù)3d，繼以口服潑尼松治療，漸減量，療程6周。如2mg/(kg?d)甲潑尼龍無效，可考慮甲潑尼龍30mg/kg每日一次靜脈滴注，1～3d后減量停藥。采用何種糖皮質激素制劑更優(yōu)尚無定淪，大劑量糖皮質激素沖擊治療可能明顯加重高凝狀態(tài)，有冠狀動脈病變者尤易形成血栓，用藥過程中應靜脈使用肝素抗凝，有CAA者最佳用小劑量靜脈制劑或口服潑尼松治