理論免疫學(xué)研究進展

理論免疫學(xué)研究進展【摘要】理論免疫學(xué)用數(shù)學(xué)的辦法來研究和解決免疫學(xué)問題，以及對免疫學(xué)有關(guān)的數(shù)學(xué)辦法進行理論研究的一門科學(xué)。隨著高通量辦法和基因組數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)從受體交聯(lián)和免疫原理、Jerne的互相作用網(wǎng)絡(luò)和自我選擇等典型建模辦法開始向信息學(xué)、空間擴展模型、免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)、進化免疫學(xué)、分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)、高通量研究辦法和免疫組學(xué)等方面轉(zhuǎn)變?！竞诵脑~】免疫學(xué),理論；數(shù)學(xué)模型；生物數(shù)學(xué)AdvancesoftheoreticalimmunologyJINYan【Abstracts】Theoreticalimmunologyistodevelopmathematicalmethodsthathelptoinvestigatetheimmunologicalproblems,andtostudythemathematicaltheoryonimmunology.Withtheadventofhigh-throughputmethodsandgenomicdata,immunologicalmodelingoftheoreticalimmunologyshiftedfromreceptorcrosslinking,Jerneinteractionnetworksandself-nonselfselection,towardtheinformatics,spatiallyextendedmodels,immunogeneticsandimmunoinformatics,evolutionaryimmunology,innateimmunityandepigenetics,high-throughputresearchmethodsandImmunomics.Immunology,Theoretical;MathematicalModels;biomathematics理論免疫學(xué)[1]（TheoreticalImmunology）是指用數(shù)學(xué)的辦法來研究和解決免疫學(xué)問題，以及對免疫學(xué)有關(guān)的數(shù)學(xué)辦法進行理論研究的一門科學(xué)。理論免疫學(xué)是免疫學(xué)與數(shù)學(xué)交叉的邊沿學(xué)科，也稱數(shù)學(xué)免疫學(xué)（MathematicalImmunology），是生物數(shù)學(xué)的一種分支。由于免疫現(xiàn)象復(fù)雜，從免疫學(xué)中提出的數(shù)學(xué)問題往往也十分復(fù)雜，需要進行大量計算工作，因此從近年興起的復(fù)雜系統(tǒng)研究的角度來講[2]，理論免疫學(xué)也稱復(fù)雜免疫學(xué)（ComplexImmunology）。理論免疫學(xué)的任務(wù)就是揭示免疫系統(tǒng)運行的規(guī)律和機制，及其病理機制。數(shù)學(xué)模型（MathematicalModels）和數(shù)據(jù)分析是理論免疫學(xué)的重要辦法，計算機是研究和解決理論免疫學(xué)問題的重要工具。即使從上個世紀中期，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)開始應(yīng)用于免疫學(xué)，但傳統(tǒng)的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自動機（CellularAutomata）[4]。這些傳統(tǒng)模型以少數(shù)成分（一種受體和一種抗原，或兩個T細胞群之間等）參加的簡樸動力學(xué)為重要研究內(nèi)容。直到，人們才開始對免疫學(xué)的復(fù)雜性進行數(shù)學(xué)建模。隨著高通量辦法（HighThroughputMethods）和基因組數(shù)據(jù)（GenomicData）的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)開始轉(zhuǎn)向信息學(xué)（Informatics）方面[5]。與分子免疫學(xué)的生物信息學(xué)（Bioinformatics）分析同樣，現(xiàn)在免疫學(xué)研究中與復(fù)雜性有關(guān)的重要研究目的大多集中在高通量測量計劃和系統(tǒng)免疫學(xué)（SystemImmunology）或免疫組學(xué)（Immunomics）計劃。在數(shù)學(xué)模型水平上，分析辦法也從以微分方程為主的簡樸系統(tǒng)轉(zhuǎn)向廣泛應(yīng)用MonteCarlo模擬（MonteCarlosimulations）。這種向更多分子和更多計算的轉(zhuǎn)變態(tài)勢與復(fù)雜系統(tǒng)涉及的全部研究領(lǐng)域出現(xiàn)的轉(zhuǎn)變極為相似。同時，理論免疫學(xué)中另一種重要轉(zhuǎn)變是，人們關(guān)注焦點從對外源性的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)向更多考慮固有免疫系統(tǒng)的平衡。1理論免疫學(xué)典型模型免疫學(xué)是生物學(xué)的一種領(lǐng)域，很早就認識到了數(shù)學(xué)建模和數(shù)學(xué)分析辦法的作用。早在上個世紀60年代和70年代，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)應(yīng)用于免疫學(xué)的不同領(lǐng)域，例如：抗原-受體的互相作用、T和B細胞群動力學(xué)、疫苗接種、生發(fā)中心動力學(xué)、病毒動力學(xué)和免疫系統(tǒng)對病毒的去除[6]等?，F(xiàn)在的許多免疫學(xué)原理和觀點都是數(shù)學(xué)模型的成果。1.1受體交聯(lián)和免疫原理受體交聯(lián)[7-9]（ReceptorCrossLinking）和免疫原理（ImmunonTheory）是由AlanPerelson提出、CarlaWofsy作了進一步分析。這個原理根據(jù)的事實是，低價抗原不能激活B細胞，而高價抗原（即抗原擁有多個重復(fù)基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的狀況下也能夠激活B細胞。Sulzer和Perelson[10-13]據(jù)此發(fā)展了這個理論和數(shù)學(xué)模型并提出，抗原能夠聚集B細胞受體，從而激活B細胞。這個結(jié)論是B細胞免疫的基礎(chǔ)之一。盡管數(shù)學(xué)模型對免疫學(xué)發(fā)展的奉獻的例子尚有諸多，但是免疫網(wǎng)絡(luò)（ImmunologicalNetworks）的概念和自我選擇（Self-NonSelfSelection）問題占有相稱重要的地位。1.2Jerne的互相作用網(wǎng)絡(luò)假設(shè)受體庫（ReceptorRepertoire）是滿的，即受體庫中每一種分子都有其相對應(yīng)的受體，并且這些受體能夠特異性地與其它受體互相作用。Jerne據(jù)此提出免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[14]（RegulatoryImmuneNetworks）的存在?？乖せ畹牧馨图毎僧a(chǎn)生新受體，這些受體對于其它淋巴細胞來說是抗原，等等，以這類推。這個網(wǎng)絡(luò)的概念對理論學(xué)家來說很有吸引力，特別是在提出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NeuralNetworks）中的認知行為（CognitiveBehavior）概念之后，提出了更多的免疫網(wǎng)絡(luò)模型[15][16]。有人用元胞自動機和布爾網(wǎng)絡(luò)（Booleannetworks）建立大尺度行為（LargeScaleBehavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）來建立本身調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型（LocalRegulatoryNetworks）。隨著時間的推移，人們對Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說逐步失去了愛好，其重要因素是Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說的理論模型和實際的實驗證據(jù)沒有較好的有關(guān)性。1.3自我選擇調(diào)節(jié)性網(wǎng)絡(luò)事實上是理論免疫學(xué)中自我選擇這個大課題的一部分。假設(shè)體現(xiàn)本身反映性受體的淋巴細胞被機體去除（陰性選擇）。大多數(shù)陰性選擇可能是由于中樞性耐受（CentralTolerance）所造成的（T細胞在胸腺，人和小鼠的B細胞在骨髓）。陰性選擇機制失敗可造成本身免疫性疾病。人們通過多個途徑對自我選擇展開研究。有人從分子的角度和基于特殊的選擇機制來研究，而有人則建立了更為復(fù)雜的模型，例如PollyMatzinger的危險模型[17][18]（DangerModel）和IrunCohen的侏儒模型[19-27]（HomunculusModel）。這些模型都是想反映真實的復(fù)雜系統(tǒng)，盡管僅通過檢測免疫系統(tǒng)的成分，人們是無法靠近問題的實質(zhì)，但是他們的嘗試拓寬了我們的視野。直到今天，有關(guān)獲得和打破（本身免疫性疾?。┠褪艿耐緩?，也沒有一種公認的解釋。2理論免疫學(xué)的當代模型理論免疫學(xué)的模型和問題現(xiàn)在正逐步向分子理論免疫學(xué)方向發(fā)展。這種理論方向的演變與大量基因組全序列的檢測、分子生物學(xué)工具的巨大進展、高通量測量技術(shù)的發(fā)展、空間分布（SpatialDistribution）作用的測量和建模能力的發(fā)展等實驗技術(shù)的發(fā)展是分不開的。同時，計算機解決能力和建模技術(shù)的發(fā)展也是影響當代理論免疫學(xué)的重要因素。2.1Immsim、Simmune和其它復(fù)雜模型免疫學(xué)中，最大膽的嘗試可能就是建立一種免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)模型。第一種建立這樣模型的嘗試是上世紀80年代由IBM公司PhilipSeiden開發(fā)的IMMSIM模型[28-31]。其設(shè)計的重要目的是為了在計算機上進行免疫應(yīng)答實驗。IMMSIM采用了克隆選擇原理的基本觀點，認為免疫細胞和免疫分子獨立地識別抗原，免疫細胞被競爭地選擇，以產(chǎn)生更加好的識別抗原的克隆種類。IMMSIM模型的基礎(chǔ)是空間擴展的元胞自動機，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受體、抗原和MHC分子的可變性。到現(xiàn)在為止，抗原和受體多樣性的位串表達辦法已被許多其它研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM涉及了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的全部重要成分：CD4和CD8T細胞、B細胞及其對應(yīng)的受體，MHCⅠ類和Ⅱ類分子和某些細胞因子。但是IMMSIM模型仍然是對免疫系統(tǒng)的粗略描述。因此，人們在此基礎(chǔ)上又進行了其它的開發(fā)。第一種較有影響的是由Martin.Meier-Schellersheim開發(fā)的Simmune[35-36]。這個系統(tǒng)嘗試建立一種足夠廣闊和復(fù)雜的平臺，從而能夠?qū)γ庖邔W(xué)的任意實際過程進行模擬。它不僅是一種特殊模型，更是一種建模技術(shù)或語言。尚有應(yīng)用了MonteCarlo模擬[37-38]或稱免疫模擬（Immunosim）、狀態(tài)圖[39]（State-Charts）等多個數(shù)學(xué)模型，試圖涵蓋免疫系統(tǒng)全部可能細節(jié)并建立動力學(xué)模型。在這個方向上，最有影響的是SolEforni的模型。此模型嘗試提供胸腺空間擴展動力學(xué)的完全模擬，并以此來研究細胞選擇[40]。這些綜合模擬的優(yōu)勢在于他們涵蓋了現(xiàn)在免疫學(xué)的全部細節(jié)。但是這些模型也有缺點，他們過于復(fù)雜，因此對于所觀察到的動力學(xué)變化，我們無法充足理解其因素及模型對參數(shù)變化的敏感性。2.2空間擴展模型從分子水平上講，免疫學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)分析的最大進展是細胞內(nèi)分子定位[41]（MoleculeLocalization）測量技術(shù)。免疫突觸（Synapses）的發(fā)現(xiàn)就是運用了該技術(shù)。人們建立了多個細胞膜動力學(xué)模型，用來解釋突觸的形成以及突觸的分子動力學(xué)。細胞膜動力學(xué)模型也應(yīng)用于B細胞。這些模型中，有的是假設(shè)一種固定的細胞膜在二維晶格上（2DLattice），有的假設(shè)一種自由漂浮的細胞膜[42-44]。另一種研究方向的是受體動力學(xué)，以及受體與其它細胞膜成分，例如Src家族激酶和脂筏[45]（LipidRafts），之間的互相作用?，F(xiàn)在此領(lǐng)域的全部模型都是以廣泛的數(shù)值模擬（NumericalSimulation）為基礎(chǔ)的。空間擴展模擬的另一種領(lǐng)域是生發(fā)中心動力學(xué)的模擬。典型模型重要采用ODEs來描述一或兩個總體的均勻動力學(xué)[46]（HomogenousDynamics），而當代模擬重要應(yīng)用MonteCarlo模擬[47-49]來研究多空間擴展或者均勻總體之間的互相作用，但是也有某些是采用ODEs。2.3免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)不同基因組的排列和不同等位基因的序列使免疫遺傳（Immunogenetic）數(shù)據(jù)庫得到了全方面的發(fā)展[50-51]。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫IMGT儲存了多個物種的T和B細胞受體基因序列（B細胞H鏈和T細胞β/δ鏈的V、D和J基因，L鏈/α鏈/γ鏈的V和J基因）。該庫也涉及了最新的MHC分子的基因序列（涉及典型和非典型的）。另外，IMGT數(shù)據(jù)庫還涉及了大量的淋巴細胞受體重排序列。這樣龐大的數(shù)據(jù)庫是隨著著免疫信息學(xué)（Immunoinformatics）工具的大量發(fā)展而建立的。其中涉及用于junction分析[52]、免疫基因?qū)剩↖mmunogeneAlignment）以及系統(tǒng)發(fā)育的工具[53-55]。全部這些工具的基礎(chǔ)都是將生物信息學(xué)理念應(yīng)用于免疫學(xué)。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫日漸顯現(xiàn)的重要性表明，免疫學(xué)建模逐步向基因化方向轉(zhuǎn)變。2.4進化免疫學(xué)與B細胞重排受體多重序列的測量同樣，多細胞生物中免疫基因的不停積累，使免疫系統(tǒng)發(fā)育學(xué)（Immuno-Phylogenetics）得以快速發(fā)展?，F(xiàn)在研究的重要焦點是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的來源。適應(yīng)性免疫是免疫系統(tǒng)的一部分，通過隨機基因重組以適應(yīng)新病原體。很明顯，在軟骨魚類（CartilaginousFish）分化之前，適應(yīng)性免疫最早出現(xiàn)于有腭脊椎動物（JawedVertebrates）。然而，這樣一種復(fù)雜系統(tǒng)來源的來源還不清晰。T細胞受體構(gòu)造域（ReceptorDomain）和B細胞受體構(gòu)造域之間的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到隨機連接基因的作用，又稱重組激活基因）在重排過程中的核心作用及其物理性相鄰（PhysicalProximity），使許多研究者認為，淋巴細胞受體重排的來源是轉(zhuǎn)座子（Transposon）橫向轉(zhuǎn)移到原始免疫受體（PrimevalImmuneReceptor）中。這個領(lǐng)域中使用的重要工具是系統(tǒng)發(fā)育分析（PhylogenyAnalysis）及其有關(guān)的全部數(shù)學(xué)模型[56]。另一種系統(tǒng)發(fā)育概念和辦法的應(yīng)用是B細胞的體超變異[57]（SomaticHyperMutations，SHM）分析。在生發(fā)中心反映過程中，通過活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（Activation-InducedCytidineDeaminase，AID），B細胞的受體基因發(fā)生超變異。隨著克隆性增殖，B細胞受體基因平均每分裂一次就發(fā)生一次超變異，造成突變克隆的產(chǎn)生。這些克隆體現(xiàn)為微進化（Micro-Evolution），能夠很容易地在實驗室中研究。對B細胞系統(tǒng)發(fā)育樹（Phylogenetic）以及它們與其它因素關(guān)系的分析，例如老化和本身免疫疾病，也已開始研究[58]。2.5分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)在分子生物信息學(xué)（MolecularBioinformatics）和表遺傳學(xué)（Epigenetics）的研究過程中[59]，隨著分子信息研究水平不停提高，在免疫學(xué)中應(yīng)用模型水平的精細程度也不停提高。免疫學(xué)的一種特殊方面是需要將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（SignalTransduction）與基因重排結(jié)合起來建模?，F(xiàn)已建立了不同條件下的B和T細胞內(nèi)的基因重排過程和淋巴細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的模型[60-61]。從分子角度來講，另一種重要的分子建模是在抗原提呈給T細胞之前，對抗原解決過程的分析。2.6高通量研究辦法免疫學(xué)是典型的、以免疫假說和免疫原理為基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域。免疫學(xué)是最晚轉(zhuǎn)向以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的、現(xiàn)在已在其它生物學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的高通量辦法。近5年，在這一領(lǐng)域已獲得了很大的進展。這些進展是依靠來自生物學(xué)其它領(lǐng)域的典型基因體現(xiàn)的自適應(yīng)和定位技術(shù)[62][63]，以及針對免疫學(xué)的新技術(shù)的發(fā)展獲得的。免疫學(xué)領(lǐng)域重要依靠實驗手段，但實驗所獲得的成果卻是應(yīng)當屬于理論免疫學(xué)的范疇，并且與復(fù)雜科學(xué)親密有關(guān)。在基因重排過程中應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)[64]（FISHtechniques）來定位基因是一種令人興奮的、對免疫學(xué)來說更含有針對性的研究進展。這些測量手段使我們在研究基因重排過程中，能夠擬定受體不同部分之間的互相作用。另一種對免疫系統(tǒng)來說含有針對性的工具是抗原芯片（AntigenChips）的發(fā)展。這些芯片可同時測量B細胞對成百上千種抗原的應(yīng)答，并提供整個免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)體現(xiàn)[65]。在這類分析中使用的重要數(shù)學(xué)工具是聚類辦法（ClusteringMethods）。2.7免疫組學(xué)現(xiàn)在，在理論免疫學(xué)中，最璀璨的研究領(lǐng)域可能就是新產(chǎn)生的免疫組學(xué)。這個年輕的學(xué)科已經(jīng)擁有了自己的雜志《immunomicresearch》()。免疫組學(xué)的重要目的是全方位地研究免疫系統(tǒng)[66][67]。這個領(lǐng)域采用實驗與理論相結(jié)合的工具。免疫組學(xué)現(xiàn)在正在研究的項目有：全部T細胞抗原決定基檢測；全B細胞抗體庫的定義及其在不同狀況下的變化方式；本身免疫性疾病有關(guān)的全部基因位點的檢測。這個新生領(lǐng)域的成果尚有限，但是在不到內(nèi)，免疫學(xué)建模將會從基于預(yù)定假設(shè)（PredefinedHypotheses）的理論問題研究轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呦到y(tǒng)受體和靶目的充足認識的、含有針對性的建?！，F(xiàn)在，理論免疫尚處在探索和發(fā)展階段，許多辦法和理論還很不完善，它的應(yīng)用即使獲得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉強的。許多更復(fù)雜的免疫學(xué)問題至今未能找到對應(yīng)的數(shù)學(xué)辦法進行研究，尚有某些免疫核心問題還存在爭議。這就需要將來的醫(yī)學(xué)工作者含有更多的數(shù)學(xué)知識，對免疫學(xué)和數(shù)學(xué)都有更進一步的理解，這樣才有可能讓免疫學(xué)研究更多地借助數(shù)學(xué)的威力，進入更高的境界。參考文獻[1]漆安慎,杜嬋英.免疫的非線性模型.上海:上?？萍冀逃霭嫔?1998:iv.[2]RainaS.Robeva,JamesR.Kirkwood,RobinL.Davies,et.al.AnInvitationtoBiomathematics.北京:科學(xué)出版社,53-129.[3]馬知恩.種群生態(tài)學(xué)的數(shù)學(xué)建模與研究.安徽:安徽教育出版社,1996:5-40.[4]陳蘭蓀,孟新柱,焦建軍.生物動力學(xué).北京:科學(xué)出版社,:77-177.[5]李濤.計算機免疫學(xué).北京:電子工業(yè)出版社,:147-203.[6]陸征一,周義倉.北京:科學(xué)出版社,:58-73.[7]A.S.PerelsonandC.DeLisi.Receptorclusteringonacellsurface.I.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingtwochemicallyidenticalfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,48:71.[8]A.S.Peielson.Receptorclusteringonacellsurface.II.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsheaiingtwochemicallydistinctfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,49:87.[9]A.S.Perelsoii.Receptorclusteringonacellsurface.III.Theoryofreceptorcross-linkingbymultivalentligands:descriptioiibyligandstates.Math.Biosci.1981,53:1.[10]Perelson,A.S.,andC.DeLisi.Receptorclusteringonacellsurface.I.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingtwochemicallyidenticalfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,48:71–110.[11]Perelson,A.S.Receptorclusteringonacellsurface.II.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingt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