理論免疫學(xué)研究進(jìn)展

理論免疫學(xué)研究進(jìn)展【摘要】理論免疫學(xué)用數(shù)學(xué)的辦法來(lái)研究和解決免疫學(xué)問(wèn)題，以及對(duì)免疫學(xué)有關(guān)的數(shù)學(xué)辦法進(jìn)行理論研究的一門(mén)科學(xué)。隨著高通量辦法和基因組數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)從受體交聯(lián)和免疫原理、Jerne的互相作用網(wǎng)絡(luò)和自我選擇等典型建模辦法開(kāi)始向信息學(xué)、空間擴(kuò)展模型、免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)、進(jìn)化免疫學(xué)、分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)、高通量研究辦法和免疫組學(xué)等方面轉(zhuǎn)變?！竞诵脑~】免疫學(xué),理論；數(shù)學(xué)模型；生物數(shù)學(xué)AdvancesoftheoreticalimmunologyJINYan【Abstracts】Theoreticalimmunologyistodevelopmathematicalmethodsthathelptoinvestigatetheimmunologicalproblems,andtostudythemathematicaltheoryonimmunology.Withtheadventofhigh-throughputmethodsandgenomicdata,immunologicalmodelingoftheoreticalimmunologyshiftedfromreceptorcrosslinking,Jerneinteractionnetworksandself-nonselfselection,towardtheinformatics,spatiallyextendedmodels,immunogeneticsandimmunoinformatics,evolutionaryimmunology,innateimmunityandepigenetics,high-throughputresearchmethodsandImmunomics.Immunology,Theoretical;MathematicalModels;biomathematics理論免疫學(xué)[1]（TheoreticalImmunology）是指用數(shù)學(xué)的辦法來(lái)研究和解決免疫學(xué)問(wèn)題，以及對(duì)免疫學(xué)有關(guān)的數(shù)學(xué)辦法進(jìn)行理論研究的一門(mén)科學(xué)。理論免疫學(xué)是免疫學(xué)與數(shù)學(xué)交叉的邊沿學(xué)科，也稱(chēng)數(shù)學(xué)免疫學(xué)（MathematicalImmunology），是生物數(shù)學(xué)的一種分支。由于免疫現(xiàn)象復(fù)雜，從免疫學(xué)中提出的數(shù)學(xué)問(wèn)題往往也十分復(fù)雜，需要進(jìn)行大量計(jì)算工作，因此從近年興起的復(fù)雜系統(tǒng)研究的角度來(lái)講[2]，理論免疫學(xué)也稱(chēng)復(fù)雜免疫學(xué)（ComplexImmunology）。理論免疫學(xué)的任務(wù)就是揭示免疫系統(tǒng)運(yùn)行的規(guī)律和機(jī)制，及其病理機(jī)制。數(shù)學(xué)模型（MathematicalModels）和數(shù)據(jù)分析是理論免疫學(xué)的重要辦法，計(jì)算機(jī)是研究和解決理論免疫學(xué)問(wèn)題的重要工具。即使從上個(gè)世紀(jì)中期，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于免疫學(xué)，但傳統(tǒng)的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自動(dòng)機(jī)（CellularAutomata）[4]。這些傳統(tǒng)模型以少數(shù)成分（一種受體和一種抗原，或兩個(gè)T細(xì)胞群之間等）參加的簡(jiǎn)樸動(dòng)力學(xué)為重要研究?jī)?nèi)容。直到，人們才開(kāi)始對(duì)免疫學(xué)的復(fù)雜性進(jìn)行數(shù)學(xué)建模。隨著高通量辦法（HighThroughputMethods）和基因組數(shù)據(jù)（GenomicData）的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)開(kāi)始轉(zhuǎn)向信息學(xué)（Informatics）方面[5]。與分子免疫學(xué)的生物信息學(xué)（Bioinformatics）分析同樣，現(xiàn)在免疫學(xué)研究中與復(fù)雜性有關(guān)的重要研究目的大多集中在高通量測(cè)量計(jì)劃和系統(tǒng)免疫學(xué)（SystemImmunology）或免疫組學(xué)（Immunomics）計(jì)劃。在數(shù)學(xué)模型水平上，分析辦法也從以微分方程為主的簡(jiǎn)樸系統(tǒng)轉(zhuǎn)向廣泛應(yīng)用MonteCarlo模擬（MonteCarlosimulations）。這種向更多分子和更多計(jì)算的轉(zhuǎn)變態(tài)勢(shì)與復(fù)雜系統(tǒng)涉及的全部研究領(lǐng)域出現(xiàn)的轉(zhuǎn)變極為相似。同時(shí)，理論免疫學(xué)中另一種重要轉(zhuǎn)變是，人們關(guān)注焦點(diǎn)從對(duì)外源性的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)向更多考慮固有免疫系統(tǒng)的平衡。1理論免疫學(xué)典型模型免疫學(xué)是生物學(xué)的一種領(lǐng)域，很早就認(rèn)識(shí)到了數(shù)學(xué)建模和數(shù)學(xué)分析辦法的作用。早在上個(gè)世紀(jì)60年代和70年代，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)應(yīng)用于免疫學(xué)的不同領(lǐng)域，例如：抗原-受體的互相作用、T和B細(xì)胞群動(dòng)力學(xué)、疫苗接種、生發(fā)中心動(dòng)力學(xué)、病毒動(dòng)力學(xué)和免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的去除[6]等?，F(xiàn)在的許多免疫學(xué)原理和觀點(diǎn)都是數(shù)學(xué)模型的成果。1.1受體交聯(lián)和免疫原理受體交聯(lián)[7-9]（ReceptorCrossLinking）和免疫原理（ImmunonTheory）是由AlanPerelson提出、CarlaWofsy作了進(jìn)一步分析。這個(gè)原理根據(jù)的事實(shí)是，低價(jià)抗原不能激活B細(xì)胞，而高價(jià)抗原（即抗原擁有多個(gè)重復(fù)基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的狀況下也能夠激活B細(xì)胞。Sulzer和Perelson[10-13]據(jù)此發(fā)展了這個(gè)理論和數(shù)學(xué)模型并提出，抗原能夠聚集B細(xì)胞受體，從而激活B細(xì)胞。這個(gè)結(jié)論是B細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)之一。盡管數(shù)學(xué)模型對(duì)免疫學(xué)發(fā)展的奉獻(xiàn)的例子尚有諸多，但是免疫網(wǎng)絡(luò)（ImmunologicalNetworks）的概念和自我選擇（Self-NonSelfSelection）問(wèn)題占有相稱(chēng)重要的地位。1.2Jerne的互相作用網(wǎng)絡(luò)假設(shè)受體庫(kù)（ReceptorRepertoire）是滿(mǎn)的，即受體庫(kù)中每一種分子都有其相對(duì)應(yīng)的受體，并且這些受體能夠特異性地與其它受體互相作用。Jerne據(jù)此提出免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[14]（RegulatoryImmuneNetworks）的存在。抗原激活的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生新受體，這些受體對(duì)于其它淋巴細(xì)胞來(lái)說(shuō)是抗原，等等，以這類(lèi)推。這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的概念對(duì)理論學(xué)家來(lái)說(shuō)很有吸引力，特別是在提出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NeuralNetworks）中的認(rèn)知行為（CognitiveBehavior）概念之后，提出了更多的免疫網(wǎng)絡(luò)模型[15][16]。有人用元胞自動(dòng)機(jī)和布爾網(wǎng)絡(luò)（Booleannetworks）建立大尺度行為（LargeScaleBehavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）來(lái)建立本身調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型（LocalRegulatoryNetworks）。隨著時(shí)間的推移，人們對(duì)Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)逐步失去了愛(ài)好，其重要因素是Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的理論模型和實(shí)際的實(shí)驗(yàn)證據(jù)沒(méi)有較好的有關(guān)性。1.3自我選擇調(diào)節(jié)性網(wǎng)絡(luò)事實(shí)上是理論免疫學(xué)中自我選擇這個(gè)大課題的一部分。假設(shè)體現(xiàn)本身反映性受體的淋巴細(xì)胞被機(jī)體去除（陰性選擇）。大多數(shù)陰性選擇可能是由于中樞性耐受（CentralTolerance）所造成的（T細(xì)胞在胸腺，人和小鼠的B細(xì)胞在骨髓）。陰性選擇機(jī)制失敗可造成本身免疫性疾病。人們通過(guò)多個(gè)途徑對(duì)自我選擇展開(kāi)研究。有人從分子的角度和基于特殊的選擇機(jī)制來(lái)研究，而有人則建立了更為復(fù)雜的模型，例如PollyMatzinger的危險(xiǎn)模型[17][18]（DangerModel）和IrunCohen的侏儒模型[19-27]（HomunculusModel）。這些模型都是想反映真實(shí)的復(fù)雜系統(tǒng)，盡管僅通過(guò)檢測(cè)免疫系統(tǒng)的成分，人們是無(wú)法靠近問(wèn)題的實(shí)質(zhì)，但是他們的嘗試拓寬了我們的視野。直到今天，有關(guān)獲得和打破（本身免疫性疾病）耐受的途徑，也沒(méi)有一種公認(rèn)的解釋。2理論免疫學(xué)的當(dāng)代模型理論免疫學(xué)的模型和問(wèn)題現(xiàn)在正逐步向分子理論免疫學(xué)方向發(fā)展。這種理論方向的演變與大量基因組全序列的檢測(cè)、分子生物學(xué)工具的巨大進(jìn)展、高通量測(cè)量技術(shù)的發(fā)展、空間分布（SpatialDistribution）作用的測(cè)量和建模能力的發(fā)展等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展是分不開(kāi)的。同時(shí)，計(jì)算機(jī)解決能力和建模技術(shù)的發(fā)展也是影響當(dāng)代理論免疫學(xué)的重要因素。2.1Immsim、Simmune和其它復(fù)雜模型免疫學(xué)中，最大膽的嘗試可能就是建立一種免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)模型。第一種建立這樣模型的嘗試是上世紀(jì)80年代由IBM公司PhilipSeiden開(kāi)發(fā)的IMMSIM模型[28-31]。其設(shè)計(jì)的重要目的是為了在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行免疫應(yīng)答實(shí)驗(yàn)。IMMSIM采用了克隆選擇原理的基本觀點(diǎn)，認(rèn)為免疫細(xì)胞和免疫分子獨(dú)立地識(shí)別抗原，免疫細(xì)胞被競(jìng)爭(zhēng)地選擇，以產(chǎn)生更加好的識(shí)別抗原的克隆種類(lèi)。IMMSIM模型的基礎(chǔ)是空間擴(kuò)展的元胞自動(dòng)機(jī)，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受體、抗原和MHC分子的可變性。到現(xiàn)在為止，抗原和受體多樣性的位串表達(dá)辦法已被許多其它研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM涉及了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的全部重要成分：CD4和CD8T細(xì)胞、B細(xì)胞及其對(duì)應(yīng)的受體，MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子和某些細(xì)胞因子。但是IMMSIM模型仍然是對(duì)免疫系統(tǒng)的粗略描述。因此，人們?cè)诖嘶A(chǔ)上又進(jìn)行了其它的開(kāi)發(fā)。第一種較有影響的是由Martin.Meier-Schellersheim開(kāi)發(fā)的Simmune[35-36]。這個(gè)系統(tǒng)嘗試建立一種足夠廣闊和復(fù)雜的平臺(tái)，從而能夠?qū)γ庖邔W(xué)的任意實(shí)際過(guò)程進(jìn)行模擬。它不僅是一種特殊模型，更是一種建模技術(shù)或語(yǔ)言。尚有應(yīng)用了MonteCarlo模擬[37-38]或稱(chēng)免疫模擬（Immunosim）、狀態(tài)圖[39]（State-Charts）等多個(gè)數(shù)學(xué)模型，試圖涵蓋免疫系統(tǒng)全部可能細(xì)節(jié)并建立動(dòng)力學(xué)模型。在這個(gè)方向上，最有影響的是SolEforni的模型。此模型嘗試提供胸腺空間擴(kuò)展動(dòng)力學(xué)的完全模擬，并以此來(lái)研究細(xì)胞選擇[40]。這些綜合模擬的優(yōu)勢(shì)在于他們涵蓋了現(xiàn)在免疫學(xué)的全部細(xì)節(jié)。但是這些模型也有缺點(diǎn)，他們過(guò)于復(fù)雜，因此對(duì)于所觀察到的動(dòng)力學(xué)變化，我們無(wú)法充足理解其因素及模型對(duì)參數(shù)變化的敏感性。2.2空間擴(kuò)展模型從分子水平上講，免疫學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)分析的最大進(jìn)展是細(xì)胞內(nèi)分子定位[41]（MoleculeLocalization）測(cè)量技術(shù)。免疫突觸（Synapses）的發(fā)現(xiàn)就是運(yùn)用了該技術(shù)。人們建立了多個(gè)細(xì)胞膜動(dòng)力學(xué)模型，用來(lái)解釋突觸的形成以及突觸的分子動(dòng)力學(xué)。細(xì)胞膜動(dòng)力學(xué)模型也應(yīng)用于B細(xì)胞。這些模型中，有的是假設(shè)一種固定的細(xì)胞膜在二維晶格上（2DLattice），有的假設(shè)一種自由漂浮的細(xì)胞膜[42-44]。另一種研究方向的是受體動(dòng)力學(xué)，以及受體與其它細(xì)胞膜成分，例如Src家族激酶和脂筏[45]（LipidRafts），之間的互相作用?，F(xiàn)在此領(lǐng)域的全部模型都是以廣泛的數(shù)值模擬（NumericalSimulation）為基礎(chǔ)的?？臻g擴(kuò)展模擬的另一種領(lǐng)域是生發(fā)中心動(dòng)力學(xué)的模擬。典型模型重要采用ODEs來(lái)描述一或兩個(gè)總體的均勻動(dòng)力學(xué)[46]（HomogenousDynamics），而當(dāng)代模擬重要應(yīng)用MonteCarlo模擬[47-49]來(lái)研究多空間擴(kuò)展或者均勻總體之間的互相作用，但是也有某些是采用ODEs。2.3免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)不同基因組的排列和不同等位基因的序列使免疫遺傳（Immunogenetic）數(shù)據(jù)庫(kù)得到了全方面的發(fā)展[50-51]。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)IMGT儲(chǔ)存了多個(gè)物種的T和B細(xì)胞受體基因序列（B細(xì)胞H鏈和T細(xì)胞β/δ鏈的V、D和J基因，L鏈/α鏈/γ鏈的V和J基因）。該庫(kù)也涉及了最新的MHC分子的基因序列（涉及典型和非典型的）。另外，IMGT數(shù)據(jù)庫(kù)還涉及了大量的淋巴細(xì)胞受體重排序列。這樣龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)是隨著著免疫信息學(xué)（Immunoinformatics）工具的大量發(fā)展而建立的。其中涉及用于junction分析[52]、免疫基因?qū)?zhǔn)（ImmunogeneAlignment）以及系統(tǒng)發(fā)育的工具[53-55]。全部這些工具的基礎(chǔ)都是將生物信息學(xué)理念應(yīng)用于免疫學(xué)。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)日漸顯現(xiàn)的重要性表明，免疫學(xué)建模逐步向基因化方向轉(zhuǎn)變。2.4進(jìn)化免疫學(xué)與B細(xì)胞重排受體多重序列的測(cè)量同樣，多細(xì)胞生物中免疫基因的不停積累，使免疫系統(tǒng)發(fā)育學(xué)（Immuno-Phylogenetics）得以快速發(fā)展?，F(xiàn)在研究的重要焦點(diǎn)是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的來(lái)源。適應(yīng)性免疫是免疫系統(tǒng)的一部分，通過(guò)隨機(jī)基因重組以適應(yīng)新病原體。很明顯，在軟骨魚(yú)類(lèi)（CartilaginousFish）分化之前，適應(yīng)性免疫最早出現(xiàn)于有腭脊椎動(dòng)物（JawedVertebrates）。然而，這樣一種復(fù)雜系統(tǒng)來(lái)源的來(lái)源還不清晰。T細(xì)胞受體構(gòu)造域（ReceptorDomain）和B細(xì)胞受體構(gòu)造域之間的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到隨機(jī)連接基因的作用，又稱(chēng)重組激活基因）在重排過(guò)程中的核心作用及其物理性相鄰（PhysicalProximity），使許多研究者認(rèn)為，淋巴細(xì)胞受體重排的來(lái)源是轉(zhuǎn)座子（Transposon）橫向轉(zhuǎn)移到原始免疫受體（PrimevalImmuneReceptor）中。這個(gè)領(lǐng)域中使用的重要工具是系統(tǒng)發(fā)育分析（PhylogenyAnalysis）及其有關(guān)的全部數(shù)學(xué)模型[56]。另一種系統(tǒng)發(fā)育概念和辦法的應(yīng)用是B細(xì)胞的體超變異[57]（SomaticHyperMutations，SHM）分析。在生發(fā)中心反映過(guò)程中，通過(guò)活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（Activation-InducedCytidineDeaminase，AID），B細(xì)胞的受體基因發(fā)生超變異。隨著克隆性增殖，B細(xì)胞受體基因平均每分裂一次就發(fā)生一次超變異，造成突變克隆的產(chǎn)生。這些克隆體現(xiàn)為微進(jìn)化（Micro-Evolution），能夠很容易地在實(shí)驗(yàn)室中研究。對(duì)B細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)（Phylogenetic）以及它們與其它因素關(guān)系的分析，例如老化和本身免疫疾病，也已開(kāi)始研究[58]。2.5分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)在分子生物信息學(xué)（MolecularBioinformatics）和表遺傳學(xué)（Epigenetics）的研究過(guò)程中[59]，隨著分子信息研究水平不停提高，在免疫學(xué)中應(yīng)用模型水平的精細(xì)程度也不停提高。免疫學(xué)的一種特殊方面是需要將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（SignalTransduction）與基因重排結(jié)合起來(lái)建?！，F(xiàn)已建立了不同條件下的B和T細(xì)胞內(nèi)的基因重排過(guò)程和淋巴細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的模型[60-61]。從分子角度來(lái)講，另一種重要的分子建模是在抗原提呈給T細(xì)胞之前，對(duì)抗原解決過(guò)程的分析。2.6高通量研究辦法免疫學(xué)是典型的、以免疫假說(shuō)和免疫原理為基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域。免疫學(xué)是最晚轉(zhuǎn)向以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的、現(xiàn)在已在其它生物學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的高通量辦法。近5年，在這一領(lǐng)域已獲得了很大的進(jìn)展。這些進(jìn)展是依靠來(lái)自生物學(xué)其它領(lǐng)域的典型基因體現(xiàn)的自適應(yīng)和定位技術(shù)[62][63]，以及針對(duì)免疫學(xué)的新技術(shù)的發(fā)展獲得的。免疫學(xué)領(lǐng)域重要依靠實(shí)驗(yàn)手段，但實(shí)驗(yàn)所獲得的成果卻是應(yīng)當(dāng)屬于理論免疫學(xué)的范疇，并且與復(fù)雜科學(xué)親密有關(guān)。在基因重排過(guò)程中應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)[64]（FISHtechniques）來(lái)定位基因是一種令人興奮的、對(duì)免疫學(xué)來(lái)說(shuō)更含有針對(duì)性的研究進(jìn)展。這些測(cè)量手段使我們?cè)谘芯炕蛑嘏胚^(guò)程中，能夠擬定受體不同部分之間的互相作用。另一種對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)含有針對(duì)性的工具是抗原芯片（AntigenChips）的發(fā)展。這些芯片可同時(shí)測(cè)量B細(xì)胞對(duì)成百上千種抗原的應(yīng)答，并提供整個(gè)免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)體現(xiàn)[65]。在這類(lèi)分析中使用的重要數(shù)學(xué)工具是聚類(lèi)辦法（ClusteringMethods）。2.7免疫組學(xué)現(xiàn)在，在理論免疫學(xué)中，最璀璨的研究領(lǐng)域可能就是新產(chǎn)生的免疫組學(xué)。這個(gè)年輕的學(xué)科已經(jīng)擁有了自己的雜志《immunomicresearch》()。免疫組學(xué)的重要目的是全方位地研究免疫系統(tǒng)[66][67]。這個(gè)領(lǐng)域采用實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合的工具。免疫組學(xué)現(xiàn)在正在研究的項(xiàng)目有：全部T細(xì)胞抗原決定基檢測(cè)；全B細(xì)胞抗體庫(kù)的定義及其在不同狀況下的變化方式；本身免疫性疾病有關(guān)的全部基因位點(diǎn)的檢測(cè)。這個(gè)新生領(lǐng)域的成果尚有限，但是在不到內(nèi)，免疫學(xué)建模將會(huì)從基于預(yù)定假設(shè)（PredefinedHypotheses）的理論問(wèn)題研究轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呦到y(tǒng)受體和靶目的充足認(rèn)識(shí)的、含有針對(duì)性的建?！，F(xiàn)在，理論免疫尚處在探索和發(fā)展階段，許多辦法和理論還很不完善，它的應(yīng)用即使獲得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉強(qiáng)的。許多更復(fù)雜的免疫學(xué)問(wèn)題至今未能找到對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)辦法進(jìn)行研究，尚有某些免疫核心問(wèn)題還存在爭(zhēng)議。這就需要將來(lái)的醫(yī)學(xué)工作者含有更多的數(shù)學(xué)知識(shí)，對(duì)免疫學(xué)和數(shù)學(xué)都有更進(jìn)一步的理解，這樣才有可能讓免疫學(xué)研究更多地借助數(shù)學(xué)的威力，進(jìn)入更高的境界。參考文獻(xiàn)[1]漆安慎,杜嬋英.免疫的非線性模型.上海:上?？萍冀逃霭嫔?1998:iv.[2]RainaS.Robeva,JamesR.Kirkwood,RobinL.Davies,et.al.AnInvitationtoBiomathematics.北京:科學(xué)出版社,53-129.[3]馬知恩.種群生態(tài)學(xué)的數(shù)學(xué)建模與研究.安徽:安徽教育出版社,1996:5-40.[4]陳蘭蓀,孟新柱,焦建軍.生物動(dòng)力學(xué).北京:科學(xué)出版社,:77-177.[5]李濤.計(jì)算機(jī)免疫學(xué).北京:電子工業(yè)出版社,:147-203.[6]陸征一,周義倉(cāng).北京:科學(xué)出版社,:58-73.[7]A.S.PerelsonandC.DeLisi.Receptorclusteringonacellsurface.I.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingtwochemicallyidenticalfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,48:71.[8]A.S.Peielson.Receptorclusteringonacellsurface.II.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsheaiingtwochemicallydistinctfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,49:87.[9]A.S.Perelsoii.Receptorclusteringonacellsurface.III.Theoryofreceptorcross-linkingbymultivalentligands:descriptioiibyligandstates.Math.Biosci.1981,53:1.[10]Perelson,A.S.,andC.DeLisi.Receptorclusteringonacellsurface.I.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingtwochemicallyidenticalfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,48:71–110.[11]Perelson,A.S.Receptorclusteringonacellsurface.II.Theoryofreceptorcross-linkingbyligandsbearingtwochemicallydistinctfunctionalgroups.Math.Biosci.1980,49:87–110.[12]Perelson,A.S.Receptorclusteringonacellsurface.III.Theoryofreceptorcross-linkingbymultivalentligands:descriptionbyligandstates.Math.Biosci.1981,53:1–39.[13]Perelson,A.S.Somemathematicalmodelsofreceptorclusteringbymultivalentligands.InCellSurfaceDynamics:ConceptsandModels.A.S.Perelson,C.DeLisi,andF.W.Wiegel,editors.MarcelDekker,NewYork.1984,223–276.[14]N.K.Jerne.Towardsanetworktheoryoftheimmunesystem.Ann.Immunol.(Inst.Pasteur),1974(125C),373-389.[15]CoutinhoA.“Thenetworktheory:21yearslater”.Scand.J.Immunol.1995,42(1):3–8.[16]CampeloF,GuimaresFG,IgarashiH,RamírezJA,NoguchiS.“AModifiedImmuneNetworkAlgorithmforMultimodalElectromagneticProblems”.IEEETrans.Magnetics,42(4):1111–1114.[17]PollyMatzingerandGaladrielMirkwood.InafullyH-2incompatiblechimera,TcellsofdonororigincanrespondtominorhistocompatibilityantigensinassociationwitheitherdonororhostH-2type.JournalofExperimentalMedicine,1978(148):84-92.[18]MatzingerP.Thedangermodel:arenewedsenseofself.Science;296:301–5.[60]MehrR.Modelingthemeta-dynamicsoflymphocyterepertoires.ArchImmunolTherExp(Warsz);49:111–120.[61]MehrR,EdelmanH,SehgalD,MageR.Analysisofmutationallineagetreesfromsites