未接受haa的hiv陽性msm人群cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化

未接受haa的hiv陽性msm人群cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化

男人和女人之間的行為（msm）是感染和傳播艾滋病（害蟲）的風(fēng)險(xiǎn)人物。CD4+T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱CD4細(xì)胞)計(jì)數(shù)是反映HIV感染者疾病進(jìn)程的重要指標(biāo)之一,對(duì)于未接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)的HIV感染者,其外周血中的CD4細(xì)胞在經(jīng)歷一個(gè)短暫的急劇變化時(shí)期后,會(huì)隨著時(shí)間推移而逐漸減少。目前,我國(guó)專門針對(duì)HIV陽性MSM在HAART前CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)變化規(guī)律的相關(guān)研究多運(yùn)用回顧性調(diào)查和隊(duì)列研究的方法。本研究于2013年中期,根據(jù)我國(guó)HIV疫情報(bào)告系統(tǒng)中與感染者CD4細(xì)胞相關(guān)數(shù)據(jù)的實(shí)際情況,設(shè)計(jì)出“區(qū)間校正法”,對(duì)北京市324名HIV陽性MSM在HAART前的CD4隨訪檢測(cè)記錄進(jìn)行了分析;對(duì)未治療HIV陽性MSMCD4細(xì)胞計(jì)數(shù)變化服從的理論函數(shù)進(jìn)行了計(jì)算,擬合了理論變化曲線,同時(shí)對(duì)該人群HIV潛伏期的平均時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行了估計(jì),現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1對(duì)象和方法1.1目標(biāo)2年生時(shí)的中國(guó)324名HIV陽性MSM中,確證感染HIV的時(shí)間最早為2000年,最晚為2011年;首次CD4檢測(cè)時(shí)間距HIV確證時(shí)間平均間隔4個(gè)月。324名研究對(duì)象在未接受抗病毒治療階段,平均擁有CD4隨訪檢測(cè)記錄8條,最多16條,最少6條。2.1cd4記錄的提取在324名研究對(duì)象(對(duì)應(yīng)324個(gè)ID)中,若某ID擁有[450-550]區(qū)間的CD4隨訪記錄,則選取該ID;并從各入選ID中提取最早1條位于[450-550]區(qū)間的CD4記錄,計(jì)算平均值。由于已假設(shè)324名研究對(duì)象在急性感染期結(jié)束時(shí)的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)位于[450-550]區(qū)間內(nèi),且已知該324人的首次CD4檢測(cè)時(shí)間距離HIV確診時(shí)間平均間隔4個(gè)月,因此可將計(jì)算得出的平均值作為該人群在感染HIV半年后平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的估計(jì)值。2.1.2cd4隨訪記錄的提取由于我國(guó)艾滋病常規(guī)防治工作要求,對(duì)未治療的HIV感染者每半年隨訪1次,因此可利用隨訪數(shù)據(jù)繼續(xù)計(jì)算感染HIV半年后每6個(gè)月的平均CD4計(jì)數(shù)。將第(1)步入選各ID中最早1條位于[450-550]區(qū)間的CD4記錄其隨訪時(shí)間作為計(jì)算起點(diǎn),提取各ID中在該時(shí)間點(diǎn)后9個(gè)月內(nèi)的CD4隨訪記錄,并計(jì)算平均值,該平均值即可作為距起始時(shí)間點(diǎn)半年后,即感染HIV1年后平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的估計(jì)值。若某ID在該9個(gè)月內(nèi)有多條隨訪記錄,則提取最早的1條參與計(jì)算。然后,提取各ID中在起始時(shí)間點(diǎn)后第10-15個(gè)月內(nèi)的CD4隨訪記錄計(jì)算平均值,作為距起始時(shí)間點(diǎn)1年后,即感染HIV1.5年后平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的估計(jì)值。若某ID在第10-15個(gè)月內(nèi)有多條CD4隨訪記錄,則提取最早的1條參與計(jì)算。以此類推,第(1)步入選ID將一直參與感染后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)估算,直至用盡每個(gè)ID最后1條CD4隨訪記錄。2.1.3cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算自[450-550]區(qū)間以下,將CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)值劃分成以50個(gè)/mm3為組距的區(qū)間,如[400-450]、[350-400]區(qū)間等,組距的確定主要根據(jù)樣本量的大小。當(dāng)?shù)?2)步得出的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)每降至下1個(gè)區(qū)間時(shí),就需要進(jìn)行校正。以校正距起始時(shí)間點(diǎn)2年后,即感染HIV2.5年后的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為例。根據(jù)第(2)步所述方法,可計(jì)算得出感染HIV1年后、1.5年后、2年后的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)都位于[450-500]區(qū)間內(nèi),而感染2.5年后的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為441個(gè)/mm3,已降至[400-450]區(qū)間。此時(shí),應(yīng)新加入尚未入選第(1)步計(jì)算、且CD4隨訪記錄最高值位于[400-450]區(qū)間的ID;提取各ID中最早1條位于[400-450]區(qū)間的CD4記錄,合并入原有計(jì)算感染2.5年后平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù),重新計(jì)算平均值,即為校正。然后,從新入選的ID中,以最早1條位于[400-450]區(qū)間的CD4記錄其隨訪時(shí)間為計(jì)算起點(diǎn),提取各ID中該時(shí)間點(diǎn)后9個(gè)月的記錄,合并入第(1)步入選ID中起始時(shí)間點(diǎn)后第28-33個(gè)月的記錄,共同估算感染3年后的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)。以此類推,第(1)步入選ID和校正步驟入選ID將共同參與感染2.5年后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)估算,直至用盡每個(gè)ID最后1條CD4隨訪記錄。對(duì)于CD4隨訪記錄最高值小于400/mm3的ID,則參與其他更低區(qū)間的校正,以及之后感染年限的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)估算。324名未治療HIV陽性MSM在感染HIV后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)變化曲線見圖2中的“實(shí)際CD4下降曲線”。2.2cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)與感染年限的關(guān)系根據(jù)圖2中的“實(shí)際CD4下降曲線”,可采用數(shù)學(xué)函數(shù)N(t)=me-αtβ描述未治療HIV感染者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)隨感染年限(t)下降的理論情況。利用324名MSM感染HIV后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)據(jù),采用最小二乘法,可確定未治療HIV陽性MSM人群CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)隨感染年限下降服從的理論函數(shù)為,擬合的理論下降曲線請(qǐng)見圖2中“理論CD4下降曲線”。2.3hiv伏安人群cd4細(xì)胞回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)根據(jù)理論函數(shù),可得未治療HIV陽性MSM的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)從感染HIV半年后(包含12周急性感染期)下降至350個(gè)/mm3平均需要4.08年,因此該人群HIV潛伏前期(從急性感染期結(jié)束到CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)降至350個(gè)/mm3)的時(shí)長(zhǎng)約為4.33年,其間CD4細(xì)胞平均每年減少35個(gè)/mm3。從350/mm3下降至200個(gè)/mm3平均需要2.7年,即HIV潛伏后期長(zhǎng)約2.7年,其間CD4細(xì)胞平均每年減少56個(gè)/mm3。HIV潛伏期總長(zhǎng)約為7年,其間CD4細(xì)胞平均每年減少44個(gè)/mm3。3未治療hiv陽性msm的cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)規(guī)律“區(qū)間校正法”是根據(jù)我國(guó)HIV疫情庫中CD4隨訪數(shù)據(jù)的實(shí)際情況,設(shè)計(jì)出的能夠估算某人群感染HIV后各年平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的數(shù)學(xué)方法。該方法建立在兩個(gè)重要前提條件之下:一是盡管某些HIV感染者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)隨時(shí)間推移呈波動(dòng)性變化,甚至長(zhǎng)期不變(稱為“CD4長(zhǎng)期不進(jìn)展者”),但從總體上看,未治療HIV感染者的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)在經(jīng)歷急性感染期后會(huì)隨時(shí)間逐漸減少;二是MSM在HIV急性感染期結(jié)束時(shí)的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)位于450-550個(gè)/mm3區(qū)間內(nèi),該假設(shè)的依據(jù)來自北京佑安醫(yī)院的隊(duì)列研究,具有一定科學(xué)性和可靠性?！皡^(qū)間校正法”的核心思想是將未治療HIV感染者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)按一定區(qū)間劃分,計(jì)算該人群平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)從一個(gè)區(qū)間降至另一個(gè)區(qū)間需要的平均時(shí)長(zhǎng);每當(dāng)CD4降至下一個(gè)區(qū)間時(shí),需要新加入一部分感染者的CD4記錄,參與校正計(jì)算,校正的目的在于維持一定的計(jì)算樣本量。本研究通過324名MSM感染HIV后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn),未治療HIV陽性MSM的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)隨感染年限的理論變化趨勢(shì)可用函數(shù)N(t)=me-αtβ表示;利用最小二乘法確定此函數(shù)的具體形式,擬合變化曲線,能夠保證理論與實(shí)際的總誤差最小。本研究要求研究對(duì)象在未治療的感染時(shí)期至少有6條CD4隨訪檢測(cè)記錄,目的是體現(xiàn)樣本人群CD4細(xì)胞變化的連續(xù)性,同時(shí)保證足夠的樣本量。本研究顯示,未治療HIV陽性MSM的HIV潛伏期平均長(zhǎng)約7年,短于聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署提出的8-10年。其中,HIV潛伏前期長(zhǎng)約4.33年,潛伏后期長(zhǎng)約2.66年。本研究由于沒有統(tǒng)計(jì)死亡數(shù)據(jù),因此無法計(jì)算艾滋病病期(從CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)降至200個(gè)/mm3到因艾滋病死亡)的長(zhǎng)度,一般認(rèn)為未治療HIV感染者艾滋病病期在2-3年左右,因此可推斷未治療HIV陽性MSM的生存時(shí)間約為10年,短于1978-1995年阿姆斯特丹等地參加乙肝疫苗試驗(yàn)隊(duì)列的同性戀者中HIV感染者的中位生存時(shí)間12.1年,這與黃曉婕等人的研究結(jié)果類似。黃曉婕等通過比較北京佑安醫(yī)院MSM隊(duì)列和歐美發(fā)達(dá)地區(qū)CASCADE隊(duì)列中HIV陽轉(zhuǎn)者的CD4細(xì)胞下降速度發(fā)現(xiàn),我國(guó)HIV陽性MSM的CD4下降速度快于歐美發(fā)達(dá)地區(qū)HIV感染者。另外,HIV陽性MSM在HIV潛伏前期的CD4細(xì)胞年下降速率為35個(gè)/mm3,小于潛伏后期的56個(gè)/mm3?？梢姴煌腥倦A段的HIV感染者其CD4細(xì)胞是以不同數(shù)量和不同比率下降的,這與任翊、廖華樂等人的研究結(jié)果一致。分析HIV感染者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)變化規(guī)律,最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄊ顷?duì)列研究。而“區(qū)間校正法”是在沒有隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的情況下,根據(jù)我國(guó)常規(guī)防治工作中收集的隨訪數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)的一種可行的數(shù)學(xué)方法,但有一定的局限性,主要在于:1)在計(jì)算過程中忽略了“CD4長(zhǎng)期不進(jìn)展者”,導(dǎo)致結(jié)果可能低估了潛伏期時(shí)長(zhǎng);盡管本文認(rèn)為“長(zhǎng)期不進(jìn)展者”在HIV感染者總體中所占比例很小,但由于是用樣本推算總體,一旦樣本量較小,則計(jì)算結(jié)果很可能會(huì)偏離真實(shí)值,因此本方法對(duì)樣本量的要求比較嚴(yán)格。2)“區(qū)間校正法”中校正的目的主要在于維持一定的樣本量,然而由于新加入計(jì)算的CD4記錄其感染者來源和原有CD4記錄的感染者來源不同,那么CD4記錄就難以較好體現(xiàn)出隨訪的連貫性,與非開放型的隊(duì)列研究相比,結(jié)果準(zhǔn)確性相對(duì)較差。不過,由于本方法是求CD4每下降到一個(gè)“區(qū)間”所需的平均時(shí)長(zhǎng),因此一旦樣本量足夠大,就可以把區(qū)間劃分得更小(比如以20個(gè)/mm3為組距),這樣求出的潛伏期時(shí)長(zhǎng)會(huì)更準(zhǔn)確。另外,由于實(shí)際工作中感染者失訪以及隨訪時(shí)間不固定等情況,導(dǎo)致出現(xiàn)CD4隨訪數(shù)據(jù)缺失較多的問題,這可能對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性有影響。選擇北京市HIV疫情報(bào)告系統(tǒng)中,截止2013年2月28日,經(jīng)同性性傳播感染HIV、未接受抗病毒治療、且至少有6條CD4隨訪檢測(cè)記錄的HIV陽性MSM;或目前已接受抗病毒治療、但在治療前至少有6條CD4隨訪檢測(cè)記錄的HIV陽性MSM,共324人。提取其在未接受抗病毒治療時(shí)期的所有CD4隨訪檢測(cè)記錄共2465條,刪除重復(fù)記錄54條。根據(jù)我國(guó)HIV疫情報(bào)告系統(tǒng)中感染者CD4隨訪檢測(cè)數(shù)據(jù)情況,設(shè)計(jì)并采用以“區(qū)間校正”為核心思想的數(shù)學(xué)方法,估算324名未治療HIV陽性MSM在感染HIV后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)?！皡^(qū)間校正法”詳細(xì)步驟見“結(jié)果”部分,計(jì)算過程用SPSS19.0和SAS9.0軟件實(shí)現(xiàn)。以324名未治療HIV陽性MSM的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降曲線圖為依據(jù),選擇函數(shù)N(t)=me-αtβ,對(duì)未治療HIV陽性MSMCD4細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)隨感染年限(t)的變化進(jìn)行理論性描述;以324名未治療HIV陽性MSM的實(shí)際CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降情況為參照,利用最小二乘法,在總誤差最小的情況下,確定函數(shù)的具體形式,擬合理論下降曲線,并對(duì)未治療HIV陽性MSM的HIV潛伏期時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行估計(jì),計(jì)算過程用MATLAB軟件實(shí)現(xiàn)。1.2hiv陽轉(zhuǎn)及cd4檢測(cè)利用324名未治療HIV陽性MSM的CD4隨訪數(shù)據(jù),通過“區(qū)間校正法”估算該人群在感染HIV后各年的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù),步驟如下(“區(qū)間校正法”原理圖見圖1):在HIV感染自然史中,CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)總體呈現(xiàn)如下變化趨勢(shì):在感染初期,先急劇下降到一個(gè)很低的水平,再迅速反彈回一個(gè)稍低于正常人的水平(此階段可稱為“急性感染期”);然后,從急性感染期結(jié)束到因艾滋病死亡,CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)一直下降,不會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定不變或上下波動(dòng)的情況。由于我國(guó)HIV疫情報(bào)告系統(tǒng)無法提供感染者HIV陽轉(zhuǎn)的確切日期及最初感染階段的CD4數(shù)值,因此需要估算研究人群HIV感染初期的CD4計(jì)數(shù)值。北京佑安醫(yī)院一項(xiàng)于2006年10月開展的,截止2009年9月,納入4162名HIV陰性MSM的開放式隊(duì)列研究顯示,在研究期間發(fā)生HIV陽轉(zhuǎn)的135例MSM中,陽轉(zhuǎn)后首次CD4檢測(cè)結(jié)果平均為504個(gè)/mm3[95%可信區(qū)間(Confidenceinterval,CI):463-547個(gè)/mm3],之后的隨訪CD4檢測(cè)表明,所有陽轉(zhuǎn)者的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)呈