經(jīng)皮給藥制劑

第十三章經(jīng)皮給藥制劑第一節(jié)概述一、經(jīng)皮給藥制劑的概念與特點(diǎn)

將藥品應(yīng)用于皮膚上，穿過角質(zhì)層，進(jìn)入真皮和皮下脂肪以達(dá)成局部治療作用，或由毛細(xì)血管和淋巴管吸取進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身治療作用的過程成為經(jīng)皮給藥。

廣義的經(jīng)皮給藥制劑涉及軟膏劑、硬膏劑、貼劑，還能夠是涂劑和氣霧劑等。狹義的經(jīng)皮給藥制劑普通是指貼劑，普通起全身治療作用，也稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystem，簡稱TDDS）。TDDS發(fā)展很快，我國現(xiàn)有東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等經(jīng)皮給藥制劑。與慣用普通口服制劑相比，其含有下列優(yōu)點(diǎn)：

（1）可避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道對藥品的降解，減少了胃腸道給藥的個體差別；

（2）能夠延長藥品的作用時間，減少給藥次數(shù)；

（3）能夠維持恒定的血藥濃度，避免口服給藥引發(fā)的峰谷現(xiàn)象，減少了不良反映；

（4）使用方便，可隨時中斷給藥，合用于嬰兒、老人和不適宜口服的病人。

TDDS即使有上述優(yōu)點(diǎn)，但也存在下列幾方面局限性：

（1）由于皮膚的屏障作用，僅限于劑量小藥理作用強(qiáng)的藥品；

（2）大面積給藥，可能對皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性；

（3）存在皮膚的代謝與儲庫作用。

二、TDDS的基本構(gòu)成

TDDS的基本構(gòu)成可分為5層：背襯層、藥品貯庫層、控釋膜、黏附層和保護(hù)膜。

背襯層藥品貯庫層控釋膜

1.背襯層普通是一層柔軟的復(fù)合鋁箔膜，厚度約為9μm，可避免藥品流失和潮解。

2.藥品貯庫層藥品貯庫既能提供釋放的藥品，又能供應(yīng)釋藥的能量。其構(gòu)成有藥品、高分子基質(zhì)材料、透皮增進(jìn)劑等。

3.控釋膜該膜多為由EVA和致孔劑構(gòu)成的微孔膜。

4.黏附層是由無刺激性和過敏性的黏合劑構(gòu)成，如天然樹膠、樹脂和合成樹脂等。

5.保護(hù)層為附加的塑料薄膜，用時撕去。

三、TDDS的類型

TDDS基本可分為膜控釋型和骨架型兩類。膜控釋型經(jīng)皮給藥制劑是指藥品被控釋膜或其它控釋材料包裹成儲庫，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥品的釋放速率。骨架型經(jīng)皮給藥制劑是藥品溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的構(gòu)成成分控制藥品的釋放。

現(xiàn)在在生產(chǎn)及臨床普遍應(yīng)用的有：充填封閉型、復(fù)合膜型、黏膠分散型、微儲庫型、聚合物骨架型。

（一）充填封閉型TDDS

充填封閉型TDDS的釋藥速率與下列因素有關(guān)①藥品儲庫中的材料；②控釋膜的構(gòu)造、膜孔大小、構(gòu)成、藥品在其中的滲入系數(shù)、膜的厚度，如變化EVA膜中VA的含量，膜的滲入性隨之發(fā)生變化，從而影響藥品的釋放；③黏膠層的構(gòu)成和厚度。

硝酸甘油經(jīng)皮給藥制劑Nitro、雌二醇經(jīng)皮給藥制劑Estraderm、芬太尼經(jīng)皮給藥制劑Durogesic等均為膜控釋型TDDS。

（二）復(fù)合膜型TDDS

東莨菪堿經(jīng)皮給藥制劑Transderm-V和可樂定經(jīng)皮給藥制劑（CatapresTDDS）都是這種類型。

（三）黏膠分散型TDDS

為了確保恒定的釋藥速率，能夠?qū)つz分散型系統(tǒng)的藥品儲庫，按照適宜濃度梯度，制備成多層含不同藥量及致孔劑的壓敏膠層。

硝酸甘油經(jīng)皮給藥制劑Deponit屬此種類型。

（四）聚合物骨架型TDDS

聚合物骨架型經(jīng)皮給藥制劑的釋藥速率受聚合物骨架構(gòu)成與藥品濃度影響。硝酸甘油經(jīng)皮給藥制劑Nitro-Dur即是該類TDDS。

（五）微儲庫型TDDS

微儲庫型經(jīng)皮給藥制劑的釋藥速率受藥品在親水和疏水兩項中的分派過程和藥品在聚合物骨架中的擴(kuò)散過程所控制。硝酸甘油經(jīng)皮給藥制劑Nitrodic屬于這類型TDDS。第二節(jié)藥品的經(jīng)皮吸取一、皮膚的構(gòu)造

皮膚由表皮、真皮和皮下脂肪組織及皮膚附屬器構(gòu)成。

（一）表皮

表皮含有類脂膜特性，是限制化學(xué)物質(zhì)內(nèi)外移動的重要屏障。表皮內(nèi)無血管，故藥品進(jìn)入表皮不會產(chǎn)生吸取作用。

（二）真皮和皮下脂肪組織

藥品進(jìn)入真皮及皮下脂肪組織后易為血管和淋巴管所吸取，產(chǎn)生全身作用。

（三）皮膚附屬器

皮膚附屬器涉及汗腺、毛囊和皮脂腺。它們從皮膚表面始終達(dá)成真皮層底部，其總表面積占皮膚總表面積的1%左右。大分子藥品以及離子型藥品可能從這些途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。

二、藥品的經(jīng)皮吸取過程與途徑

（一）藥品的經(jīng)皮吸取過程

藥品的經(jīng)皮吸取過程重要涉及釋放、穿透及吸取入血液循環(huán)三個階段。釋放指藥品從基質(zhì)中釋放出來而擴(kuò)散到皮膚上；穿透指藥品透入表皮內(nèi)起局部作用；吸取指藥品透過表皮后，達(dá)成真皮和皮下脂肪，通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。

（二）藥品經(jīng)皮吸取的途徑

藥品經(jīng)皮吸取的途徑有2條：一是表皮途徑，藥品透過完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸取進(jìn)入體循環(huán)，這是藥品經(jīng)皮吸取的重要途徑；二是皮膚附屬器途徑，藥品通過皮膚附屬器吸取要比表皮途徑快，但由于其表面積小，因此它不是藥品經(jīng)皮吸取的重要途徑。

三、影響藥品經(jīng)皮吸取過程的因素

（一）藥品的性質(zhì)

1.藥品的溶解性與油/水分派系數(shù)（K）普通藥品穿透皮膚的能力為：油溶性藥品>水溶性藥品，而既能油溶又能水溶者最大，如果藥品在油、水中都難溶則很難透皮吸取，油溶性很大的藥品可能聚集在角質(zhì)層而難被吸取。

2.藥品的分子量藥品吸取速率與分子量成反比，普通分子量3000以上者不能透入，故經(jīng)皮給藥宜選用分子量小、藥理作用強(qiáng)的小劑量藥品。

3.藥品的熔點(diǎn)與通過普通生物膜相似，低熔點(diǎn)的藥品容易滲入通過皮膚。

4.藥品在基質(zhì)中的狀態(tài)影響其吸取量溶液態(tài)藥品>混懸態(tài)藥品，微粉>細(xì)粒，普通完全溶解呈飽和狀態(tài)的藥液，透皮過程易于進(jìn)行。

（二）基質(zhì)的性質(zhì)

基質(zhì)對藥品的釋放性能影響很大，藥品從基質(zhì)中越容易釋放，則越有助于藥品的經(jīng)皮滲入。對于同一劑型的不同處方構(gòu)成，藥品的透皮速率可能有很大的不同。

1.基質(zhì)的特性與親和力不同基質(zhì)中藥品的吸取速度為：乳劑型>動物油脂>羊毛脂>植物油>烴類。水溶性基質(zhì)需視其與藥品的親和力而定，親和力越大，越難釋放，因而吸取也差。

2.基質(zhì)的pH能使藥品分子型增多的pH，有助于藥品的經(jīng)皮吸取。當(dāng)基質(zhì)的pH<酸性藥品的pKa，或基質(zhì)的pH>堿性藥品的pKa時，則藥品的分子形式明顯增加，因而藥品易于穿透和吸取。

（三）經(jīng)皮增進(jìn)劑的影響

經(jīng)皮增進(jìn)劑是指那些能加速藥品滲入穿過皮膚的物質(zhì)。抱負(fù)的經(jīng)皮增進(jìn)劑理化性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定、無藥理活性，對皮膚應(yīng)無刺激和過敏性。

1.二甲基亞砜及其同系物二甲基亞砜（DMSO）能增進(jìn)甾體激素、灰黃霉素、水楊酸和某些鎮(zhèn)痛藥的透皮吸取。高濃度的二甲基亞砜能產(chǎn)生較強(qiáng)的透皮增進(jìn)作用，但可引發(fā)較嚴(yán)重的皮膚刺激性。

2.氮酮類化合物月桂氮（艸卓）酮（Azone）的透皮增進(jìn)作用很強(qiáng)，與其它經(jīng)皮增進(jìn)劑合用效果更佳，如與丙二醇、油酸等都能夠配伍使用。

3.醇類化合物醇類化合物涉及多個短鏈醇、脂肪醇及多元醇等。

丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇單獨(dú)應(yīng)用時，促滲效果不佳。往往與其它經(jīng)皮增進(jìn)劑合用，在起到增加藥品及經(jīng)皮增進(jìn)劑溶解度的同時發(fā)揮協(xié)同作用。

4.表面活性劑表面活性劑（用量1%～2%）可增溶藥品，增加皮膚的潤濕性，可變化皮膚的屏障性質(zhì)，故也可增加皮膚的滲入性，普通陽離子型表面活性劑的作用不不大于陰離子表面活性劑。

5.其它經(jīng)皮增進(jìn)劑萜類化合物、尿素、揮發(fā)油和氨基酸等。

（四）皮膚因素的影響

皮膚的滲入性是影響藥品透皮吸取的重要因素。存在著個體差別、年紀(jì)、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)等方面的不同。特別是對于有損傷的皮膚，由于其角質(zhì)層被破壞，皮膚對藥品的滲入性大大加強(qiáng)，會引發(fā)過敏與中毒等副作用。

四、增進(jìn)藥品經(jīng)皮吸取的新辦法

增進(jìn)藥品經(jīng)皮吸取的辦法有藥劑學(xué)辦法、化學(xué)辦法與物理學(xué)辦法，研究得最多的藥劑學(xué)辦法是使用經(jīng)皮吸取增進(jìn)劑。對藥品進(jìn)行化學(xué)構(gòu)造改造，合成含有較大透皮速率的前體藥品是可行的化學(xué)辦法。近來離子導(dǎo)入、超聲波和電致孔等物理學(xué)辦法亦用來增進(jìn)水溶性大分子藥品的經(jīng)皮吸取。

（一）前體藥品

由于親脂性高的藥品易于透過皮膚角質(zhì)層，因而應(yīng)用前體藥品的辦法改善藥品的極性，提高其滲入率。現(xiàn)在研究重要集中在藥品的溶解性與滲入量的關(guān)系方面。通過對藥品的構(gòu)造進(jìn)行化學(xué)修飾制備前藥，往往能夠變化其某些理化性質(zhì)。

（二）離子導(dǎo)入

離子導(dǎo)入是在電場作用下，離子型藥品通過皮膚的過程。影響藥品經(jīng)皮離子導(dǎo)入轉(zhuǎn)運(yùn)的因素是多樣的，重要有電流、應(yīng)用時間、藥品性質(zhì)、劑型因素、生理因素和滲入增進(jìn)劑等的影響。普通來說，電流強(qiáng)度越大，藥品透過量越多（皮膚的最大可耐受的電流密度不超出0.5mA/cm2）；電流應(yīng)用時間越長，離子導(dǎo)入效果越好；藥品分子質(zhì)量越小、濃度越高、表面電荷越多，離子導(dǎo)入量越大。第三節(jié)TDDS的慣用材料

經(jīng)皮給藥制劑中除了主藥、透皮吸取增進(jìn)劑和溶劑外，還需要控制藥品釋放速率的高分子材料（控釋膜或骨架材料）及壓敏膠、背襯材料和保護(hù)膜材料。經(jīng)皮給藥制劑的藥品選定后，高分子材料的選擇是經(jīng)皮給藥制劑設(shè)計的重要工作。經(jīng)皮給藥制劑需要不同性能的高分子材料來滿足不同性能的藥品與多個設(shè)計規(guī)定。

一、控釋膜材料

經(jīng)皮給藥制劑的控釋膜分為均質(zhì)膜與微孔膜。用作均質(zhì)膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物。本品無毒、無刺激性、柔軟性好，與人體組織有良好的相溶性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性較差。

控釋膜中的微孔膜常通過聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纖維膜的。另外，可用核孔膜，它是生物薄膜經(jīng)高能荷電粒子照射，得到的形狀規(guī)則、大小分布均勻的微孔膜，微孔大小精確可調(diào)，但成本較高，也可用α粒子照射塑料膜后經(jīng)特殊化學(xué)蝕刻而成。

二、骨架材料

骨架型經(jīng)皮給藥制劑都是用高分子材料作骨架負(fù)載藥品，這些高分子材料應(yīng)含有下列特性：

（1）形成骨架的高分子材料不應(yīng)與藥品作用。

（2）骨架對藥品的擴(kuò)散阻力不能太大，以使藥品有適宜的釋放速率。

（3）骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸取藥品。

（4）對皮膚無刺激性，最佳能黏附于皮膚上。

（5）高溫高濕條件下，保持構(gòu)造與形態(tài)的完整。

（一）聚合物骨架材料

大量的天然與合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如親水性聚乙烯醇（詳見第七章）和疏水性聚硅氧烷。

（二）微孔材料

幾乎全部的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，應(yīng)用較多的是醋酸纖維素。

三、壓敏膠

壓敏膠在經(jīng)皮給藥制劑中的作用是使制劑與皮膚緊密貼合，有時又作為藥品的貯庫或載體材料，可調(diào)節(jié)藥品釋放速度。它們應(yīng)當(dāng)含有下列特性：

（1）良好的生物相容性。

（2）對皮膚無刺激性，不引發(fā)過敏反映。

（3）含有足夠強(qiáng)的黏附力和內(nèi)聚強(qiáng)度。

（4）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對溫度與濕度穩(wěn)定。

（5）有能粘接不同類型皮膚的適應(yīng)性。

（6）能容納一定量的藥品和吸取增進(jìn)劑而不影響其化學(xué)穩(wěn)定性與黏附力。

（7）在具限速膜的經(jīng)皮給藥制劑中，應(yīng)不影響藥品的釋放速率。

（8）在膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥制劑中，應(yīng)能控制藥品的釋放速度。

壓敏膠有四個黏合性能，即初始力T、黏合力A、內(nèi)聚力C和黏基力K，它們之間必須滿足：T<A<C<K。T是指涂有壓敏膠的制品和被粘物以很輕的壓力接觸后立刻快速分離所體現(xiàn)出來的抗分離能力；A是指用適宜的壓力和時間進(jìn)行黏貼后，壓敏膠制品和被粘表面之間所體現(xiàn)出來的抵抗界面分離的能力；C是指黏膠劑層本身的內(nèi)聚力；K是指黏膠劑與背襯材料之間的黏合力。

經(jīng)皮給藥制劑慣用的壓敏膠有聚異丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三類。這三類壓敏膠與藥品配合性能亦不同，如聚丙烯酸酯類壓敏膠能容納其重量50%的硝酸甘油，聚異丁烯類壓敏膠能負(fù)載可產(chǎn)生治療作用劑量的硝酸甘油，而聚硅氧烷類壓敏膠能負(fù)載硝酸甘油的量小。

四、其它材料

（一）背襯材料

系用于支持藥庫或壓敏膠等的薄膜，應(yīng)對藥品、膠液、溶劑、濕氣和光線等有較好的阻隔性能，同時應(yīng)柔軟舒適，并有一定強(qiáng)度。慣用由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等材料復(fù)合而成的多層復(fù)合鋁箔，厚度約20～50μm。背襯膜最佳有一定的透氣性，可在背襯膜上打微孔。

（二）保護(hù)膜材料

系指用于TDDS黏膠層的保護(hù)，慣用的有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜。有時也使用表面經(jīng)石蠟或甲基硅油解決過的光滑厚紙。

（三）藥庫材料

能夠使用的貯庫的材料諸多，能夠用單一材料，也可用多個材料配制的軟膏、凝膠或溶液，如卡波姆、HPMC、PVA等，多個壓敏膠和骨架材料也同時能夠是藥庫材料。第四節(jié)TDDS的制備辦法、實(shí)例和質(zhì)量評價一、TDDS的制備辦法

經(jīng)皮給藥制劑根據(jù)其類型與構(gòu)成有不同的制備辦法，重要有三種：涂膜復(fù)合工藝、充填熱合工藝、骨架黏合工藝。

（一）涂膜復(fù)合工藝

是將藥品分散在高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，能夠進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，亦能夠制成含藥品的高分子材料膜，再與各層膜疊合或黏合。

（二）充填熱合工藝

是在定型機(jī)械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥品儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有黏膠層的保護(hù)膜。

（三）骨架黏合工藝

是在骨架材料溶液中加入藥品，澆鑄冷卻成型，切割成小圓片，黏貼于背襯上，加保護(hù)膜而成。

二、TDDS實(shí)例

（一）硝酸甘油經(jīng)皮給藥制劑

硝酸甘油是一種有效的心絞痛治療與防止劑，口服給藥首過效應(yīng)達(dá)60%；慣用片劑舌下黏膜給藥，但