慢性乙型肝炎防治指南看腎損害患者的管理MCC審核通過版

2021年慢性乙型肝炎防治指南解讀

——關注慢乙肝合并腎損害患者“MCC批號SE61510265有效期，過期資料，視同作廢〞1編輯ppt*我國CKD定義為eGFR<60ml/min.1.73m2或出現(xiàn)蛋白尿

納入47,204名成年人，旨在調查中國人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2021Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2021Jul22;16:110.

我國慢性腎臟病患病率達10.8%在臺灣進行的一項全國性隊列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評估13年CKD累計發(fā)生率CKD累計發(fā)生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#發(fā)生率顯著高于非HBV人群2我國慢性腎臟病(CKD)*患病率達10.8%1#CKD定義：住院或門診患者滿足ICD-9-CM585，且大病登記卡中無終末期腎病CaiJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2021Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2021;22(7):504-508.采用回憶性調查分析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況合并腎功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全#患者達20.8%2

伴腎臟疾病慢乙肝患者人數眾多*eGFR下降定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2一項大型橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關性評估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.053/8191/6526#本研究將eGFR＜90mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍HBV感染患者ESRD發(fā)生風險顯著高于非HBV感染組ChenYC,etal.KidneyInt.2021May;87(5):1030-8.P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001ESRD累積發(fā)生率(%)ESRD累積發(fā)生率(%)00.511.52非HBV感染組HBV感染組P＜0.001風險人數HBV感染組1775716654154921419512721109819268744765645513438729671486無HBV感染組71017663626149656243504244369036980298672631822181177481210560550123456789101112時間(年)一項全國性隊列研究，于1999年-2021年間在臺灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者4編輯ppt肝硬化患者基線GFR越低，死亡風險越高基線GFR低的肝硬化患者2年內存活率顯著降低基線GFR越低的肝硬化患者死亡風險越高LimYS,etal.JHepatol.2021Apr;52(4):523-8.一項前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對于生存率的影響作用死亡風險生存率年GFR(ml/min/1.73m2)

5編輯ppt腎臟病未能早期治療將帶來嚴重后果1.陳香美,王海燕.中華內科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中華保健醫(yī)學雜志.2021;12(2):158-161.腎臟病早期常起病隱匿、早期病癥不明顯1知曉率、早期診斷率和治療率均很低1未能及時進行有效治療，最終可開展為終末期腎病2必須依賴腎臟替代治療，治療花費巨大：透析費用約10萬/年/人2——治療難度大，治療費用高6編輯ppt2002年NKF-K/DOQI慢性腎臟病指南指出：單純的血清肌酐缺乏以評價腎功能GFR已被廣泛接受，是評價腎功能的最正確指標評估腎功能的最正確指標——腎小球濾過率(GFR)1.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.2.KDIGO.KidneyIntSuppl(2021).2021Jan;3(1):19-62.2002年2021年KDIGO慢性腎臟病指南指出：GFR已被廣泛接受，是評價腎功能的最正確指標慢性腎臟疾病中GFR的下降與腎功能損傷平行2021年7編輯pptGFR評價方法：測定GFR和估算GFR方法特點測定GFR(mGFR)菊粉清除率放射性核素檢測血漿標本法：51Cr-EDTA125I-Iothalamate99mTc-DTPAγ-照相法腎功能評價的黃金標準準確

成本高患者接受度差

操作可行性不佳

需要放射科經驗估算GFR(eGFR)Cockroft-Gault公式MDRD公式簡化MDRD公式CKD-EPI公式腎功能的“一線”測試標準簡單、方便、準確較mGFR略高*1.SerónD,etal.NephrolDialTransplant.2021;23:2467–2473.2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002:39:S1-S266.3.StevensLA,etal.JAmSocNephrol.2021Nov;20(11):2305-13.*在肌肉質量水平異常的慢性疾病患者或住院患者中8編輯ppt與時俱進，關注腎損害患者我國慢性乙型肝炎防治指南的變化：首次關注腎臟疾患及其高危風險的CHB患者2021年2021年慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南sourcesfrom:ShivKumarSarin.APASL.2021.WHO.Guidelinesfortheprevention,careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisBinfection.2021.March.中華醫(yī)學會肝病學分會,等.中華臨床感染病雜志.2021;4(1):1-13.接受TDF或ETV長期治療的患者，應每年監(jiān)測腎功能

[基于低等級證據的選擇性推薦]假設使用TDF或者ADV，應至少每3個月監(jiān)測腎功能和骨狀況[A1]LdT可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應根據肌酐去除率調整劑量[A1]2021所有患者在接受抗病毒治療前，都應檢測基線腎功能和評估發(fā)生腎功能不全的風險20219編輯ppt慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療我國最新指南推薦臨床循證醫(yī)學證據10編輯ppt2021慢性乙型肝炎防治指南對腎損害患者的用藥推薦已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者盡可能防止應用替諾福韋酯或阿德福韋酯腎損害患者用藥推薦存在腎損害風險的CHB患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1)11編輯ppt慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療我國最新指南推薦臨床循證醫(yī)學證據12編輯pptGLOBE研究提示：

LdT治療是CHB患者GFR改善的獨立預測因素EdwardJ.Gane,etal.Gastroenterology.2021;146:138-146基線eGFR在60-90mL/min/1.73m2之間的患者，治療2年后GFR>90mL/min/1.73m2的改善獨立預測因素匯總GLOBE2年和延長4年LdT對腎功能的改善的臨床研究，其風險因素分析為納入2年的研究，共納入1367例患者，分別接受LdT(680例)和LAM(687例)治療，旨在評估LdT對腎功能的改善預測因素：納入多變量分析、但未發(fā)現(xiàn)其與eGFR變化相關的其他因素：基線ALT、基線HBVDNA、基因型、HBeAg狀態(tài)和24周HBVDNA能否檢測到預測因素比較因素比值比95%可信區(qū)間P值LdT治療LAM治療2.5091.663~3.784＜0.0001年齡NA0.9400.923~0.958＜0.0001高加索人亞洲人0.3380.175~0.6250.0012其他種族亞洲人0.4290.183~1.0050.51413編輯ppt單藥治療CN03研究1年結果:LdT治療后GFR改善GFR>90-120ml/min/1.73m2的患者比例從基線的75.1%增加到52周的81.8%55.5%基線GFR為60-90ml/min/1.73m2的患者

(117/211)

轉成GFR>90ml/min/1.73m2n：

患者數；GFR：ml/min/1.73m2

GaneEJ,etal.EDTA2021基線GFR均值(MDRD)：總體人群98.1ml/min/1.73m2

(n=983)

基線GFR分類52周

GFR分類<60

n60-90n>90-120n總數n<60010160-90193117211>90-120159579639Total215369685114編輯pptLdT治療18個月，患者eGFR較ETV顯著改善LdT組治療18個月，eGFR較基線均顯著提高所有患者eGFR＜90(mL/min/1.73m2)eGFR≥90(mL/min/1.73m2)糖尿病高血壓肝硬化eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD)P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.008P=0.046P＜0.0001LeeS,etal.GutLiver.2021May13.doi:10.5009/gnl14297.一項2021年-2021年的真實隊列研究，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個月，評估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球濾過率單藥治療15編輯ppt治療2年LdT組患者eGFR顯著改善空白對照組LAMADVLdTETV一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2021;22:46–54.治療104周，LdT組的eGFR較基線均顯著提高*：治療104周后與基線相比，P<0.001*60-90＞90MDRD-eGFR(mL/min)***eGFR較基線變化值60-90＞90CG-eGFR(mL/min)****eGFR較基線變化值單藥治療16編輯ppt治療3年：LdT組eGFR穩(wěn)定提高，

ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無改善血清肌酐較基線變化值(mg/dl)基于MDRD計算的eGFR較基線變化值治療3年，基于MDRDLdT組eGFR較基線均顯著提高，ADV組持續(xù)降低治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續(xù)升高LdTETVLAMADV空白對照組1年2年3年1年2年3年單藥治療一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2021;22:46–54.17編輯ppt由eGFR改善論慢乙肝的“腎〞重治療|李一|2021年5月18日|僅限專家參謀會使用GLOBE研究4年結果：LdT治療eGFR持續(xù)改善對入組GLOBE延伸研究的患者進行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一項多中心、隨機雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個國家112個中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),局部患者入組GLOBE延伸研究，分析該局部患者的eGFR變化n=655n=653n=637周n=511單藥治療WangY,etal.JViralHepat.2021Apr;20(4):e37-46.18編輯pptGLOBE研究2年結果：LdT組年齡>50歲和

基線eGFR≤90的患者eGFR顯著改善EdwardJ.Gane,etal.Gastroenterology.2021;146:138-146P<0.0001eGFR較基線的變化百分比(%)P<0.0001P<0.0001總體年齡＞50歲基線eGFR≤90n=680n=687n=87n=100n=261n=242-2.5-0.5單藥治療19編輯pptP<0.0001P=0.0003P=0.0003LdT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評分≥3)eGFR顯著改善GLOBE研究2年結果：Ishak纖維化評分≥3/≥4的代償期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定P=0.0003P<0.0001GLOBE研究2年結果：Ishak纖維化評分≥3，且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定GaneEdward,etal.2021AASLDPoster981eGFRmL/min/1.73m2較基線改變值eGFRmL/min/1.73m2較基線改變值單藥治療≥F3，N=182，N=255≥F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學Ishak纖維化分級≥F3的患者回憶性分析(總研究人群的30%)20編輯ppt由eGFR改善論慢乙肝的“腎〞重治療|李一|2021年5月18日|僅限專家參謀會使用基線eGFR為50~90mL/min的患者，eGFR的改善在ADV+LdT組最為顯著

(每月+0.641mL/min；P<0.001)大型回憶性研究顯示：

LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優(yōu)于其他NUCsLeeM,etal.JViralHepat.2021Dec;21(12):873-81.ADV+LdT(n=43)ADV+LAM(n=297)ADV+ETV(n=59)ETV(n=292)ADV(n=140)eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2)治療時間(月)給藥劑量：ETV1mg、LdT600mg、LAM100mg、ADV10mg聯(lián)合治療ADV+LdTvs其他四組

P＜0.001聯(lián)合治療21編輯ppt由eGFR改善論慢乙肝的“腎〞重治療|李一|2021年5月18日|僅限專家參謀會使用2410研究1年結果：LdT和LdT+TDF組

基線eGFR降低的患者eGFR顯著改善

PiratvisuthT,etal.PLoSOne.2021;8(2):e54279.一項多中心、四期臨床試驗，納入100例慢乙肝陽性初治成人患者，接受替比夫定治療52周，旨在評估基于路線圖替比夫定治療的臨床療效和平安性********治療52周較基線eGFR變化值(均值ml/min)eGFR聯(lián)合治療*P<0.05與基線相比**P<0.01與基線相比22編輯ppt只有替比夫定在聯(lián)合治