健脾益氣法防治大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

健脾益氣法防治大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

癌癥包括結(jié)腸癌和直腸，是最常見(jiàn)的胃腸道腫瘤。在世界范圍內(nèi)發(fā)病率居于惡性腫瘤的第3位。目前西醫(yī)治療大腸癌的主要手段仍以手術(shù)切除為主,但術(shù)后約30%的患者最終發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。單純輔助化療、放療等并不能有效地減少大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。中醫(yī)藥在防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有一定作用,尤其是一些健脾中藥復(fù)方在減少大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有比較確切的療效,概述如下。1病機(jī)之轉(zhuǎn)移多項(xiàng)臨床研究表明,以健脾益氣為主要治則的復(fù)方有抗大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。這可能源于大腸癌術(shù)后正氣受損,邪之所湊,其氣必虛,固后天之本,正氣足,可抗邪,不易產(chǎn)生積聚再起。如《醫(yī)宗必讀》中所云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”。1.1明健脾中藥對(duì)疾病的影響健脾方由四君子湯加減變化而來(lái),由黃芪30g,黨參30g,(炒)白術(shù)15g,茯苓15g,甘草6g,(炒)薏苡仁30g,陳皮6g組成,功用以健脾益氣為主。錢垠等觀察健脾方對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用,將70例患者隨機(jī)分為治療組40例,對(duì)照組30例。對(duì)照組給予草酸鉑+甲酰四氫葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療。治療組化療方法及時(shí)間同對(duì)照組,中藥以健脾方辨證加減,所有患者均接受1~6個(gè)周期的化療,治療組患者平均服用中藥616天。結(jié)果顯示,兩組患者1年和3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而治療組2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為5%,對(duì)照組為23.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明健脾中藥對(duì)疾病的影響主要是在術(shù)后第2年。兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中位時(shí)間比較,對(duì)照組為(15.3±11.6)個(gè)月,治療組為(28.1±6.9)個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明健脾中藥在降低結(jié)腸癌、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率方面具有一定的干預(yù)作用。扶正膠囊由人參、白術(shù)、茯苓、甘草、豆蔻、陳皮、木香、(炒)麥芽、雞內(nèi)金等組成,有健脾益氣、開(kāi)胃醒脾之功。祛邪膠囊由巴豆、吳茱萸、干姜、肉桂、川烏、半夏、橘紅等組成,有燥濕化痰、行氣活血、健脾消食之效。兩藥并用,對(duì)大腸癌術(shù)后患者脾胃虛弱、余邪尚存的病機(jī)特點(diǎn)有較好的治療效果。雒琳等對(duì)大腸癌根治術(shù)及常規(guī)化療、放療后Ⅱ、Ⅲ期患者,進(jìn)行同期隊(duì)列對(duì)照,其中治療組53例應(yīng)用扶正膠囊及祛邪膠囊治療,對(duì)照組48例不加特殊干預(yù),只定期隨訪,觀察兩組1年、2年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間。治療組1年、2年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為0、2.7%、14.8%,對(duì)照組為6.2%、24.2%、30.8%。兩組比較,2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),1年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療組出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為(26.2±4.5)個(gè)月,對(duì)照組為(14.2±4.2)個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢?jiàn)扶正膠囊與祛邪膠囊對(duì)大腸癌術(shù)后防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有較好的療效。楊宇飛等采用隨機(jī)雙盲對(duì)照方法,對(duì)祛邪膠囊減少大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床研究中顯示,1年、2年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率治療組分別為0(0/23)、0(0/8)和50.0%(2/4),對(duì)照組分別為9.5%(2/21)、18.2%(2/11)和50.0%(3/6),兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間治療組平均為(31.5±7.8)個(gè)月;對(duì)照組為(19.0±13.9)個(gè)月,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1年觀察期的初步結(jié)果說(shuō)明祛邪膠囊可能對(duì)延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定療效,但仍需進(jìn)一步隨訪觀察及擴(kuò)大樣本量,才能得出最終結(jié)論。這與雒琳等研究結(jié)果相似,對(duì)該結(jié)果的進(jìn)一步隨訪顯示,兩組在2年和3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率方面比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1.2治療后隨訪及療效分析針對(duì)大腸癌術(shù)后“虛、瘀、毒”病機(jī)特點(diǎn)立方。健脾消癌飲是由黨參15g,白術(shù)15g,茯苓15g,黃芪20g,靈芝15g,薏苡仁30g,淫羊藿15g,丹參15g,白花蛇舌草30g,七葉一枝花30g,半枝蓮30g,石見(jiàn)穿30g,莪術(shù)10g,法半夏10g,木香6g,(炒)枳殼6g,甘草6g組成,具有健脾益氣、化瘀解毒的作用。蔣益蘭等探討健脾消癌飲配合化療拮抗大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效。將122例患者隨機(jī)分為治療組62例,對(duì)照組60例。對(duì)照組用CF+5-Fu方案進(jìn)行化療,治療組在化療同時(shí)口服健脾消癌飲6個(gè)月。結(jié)果治療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為25.8%,對(duì)照組為48.3%(P<0.05);治療組五年生存率為63.4%,對(duì)照組為35.5%(P<0.05),表明健脾消癌飲配合化療能降低大腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,延長(zhǎng)生存期。胃腸安方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院邱佳信教授的經(jīng)驗(yàn)方,由太子參、(炒)白術(shù)、茯苓、陳皮、青皮、紅藤、野葡萄藤、綠萼梅等組成,具有健脾益氣、理氣祛濕、化瘀解毒之功。顧纓等回顧性地收集72例大腸癌患者資料,統(tǒng)計(jì)中藥組、中西藥組及單純化療組五年生存率及1年、2年轉(zhuǎn)移率并比較療效。中藥為口服胃腸安方加減,化療以5-Fu、MMC為主的方案。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,中藥組五年生存率77.5%,中西結(jié)合組為75.25%,二者均高于單純化療組(37.51%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);中藥組1年、2年轉(zhuǎn)移率分別為14.17%、23.44%,中西醫(yī)結(jié)合組為18.30%、24.15%,明顯低于西藥組的40%、63.33%(P<0.05)。提示胃腸安方能有效提高大腸癌術(shù)后患者五年生存率,降低1年、2年轉(zhuǎn)移率。1.3化療方法及療效健脾消瘤方是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中醫(yī)科根據(jù)大腸癌術(shù)后脾腎兩虛、余毒未清而自擬的經(jīng)驗(yàn)方。由黨參15g,黃芪30g,白術(shù)15g,八月札15g,茯苓30g,薏苡仁30g,菝葜30g,莪術(shù)30g,郁金15g,土茯苓30g,野葡萄藤30g,蜈蚣2g,壁虎6g,(煅)瓦楞子30g,天葵子12g,黃精30g,山茱萸15g,淫羊藿15g,菟絲子15g組成,具有健脾扶正、化瘀散結(jié)之功。馬駿等觀察健脾消瘤方合并化療預(yù)防大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的療效。將53例患者隨機(jī)分為治療組28例,對(duì)照組25例。對(duì)照組采用CF+5-Fu或CF+5-Fu+L-OHP方案進(jìn)行化療,治療組在化療同時(shí)服健脾消瘤方6個(gè)月。結(jié)果治療組轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)3例,占10.7%,對(duì)照組轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)9例,占36%,治療組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明健脾消瘤方有良好的抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用。1.4與化療的配合貞芪扶正膠囊以黃芪、女貞子等為主要成分,具有健脾益氣、提高免疫力,益腎促進(jìn)骨髓造血功能,與化療相配合,具有明顯的減毒增效的作用。高海德等回顧性地將同時(shí)應(yīng)用貞芪扶正膠囊和化療藥的治療組40例與單用化療藥CF+5-Fu治療的對(duì)照組31例大腸癌術(shù)后患者進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明貞芪扶正膠囊可以抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。1.5保鮮通量、氣質(zhì)及預(yù)后轉(zhuǎn)移性別間益氣補(bǔ)腎口服液是依據(jù)中醫(yī)有關(guān)大腸癌術(shù)后脾腎虧虛的病機(jī),結(jié)合術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的病理基礎(chǔ)而設(shè),由黃芪20g,茯苓12g,女貞子12g,枸杞子12g,豬苓12g,莪術(shù)10g,半枝蓮30g,藤梨根30g,薏苡仁30g,八月札10g,大棗30g,炙甘草6g組成,具有健脾補(bǔ)氣、滋陰補(bǔ)腎、活血解毒之功效。劉云霞等觀察益氣補(bǔ)腎口服液抗大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用,將54例大腸癌術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組(益氣補(bǔ)腎口服液配合化療)33例,對(duì)照組(單純化療)21例,觀察12個(gè)月。結(jié)果顯示,治療組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為3%,對(duì)照組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為19%,治療組的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明益氣補(bǔ)腎口服液具有較好的抗大腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的作用。2中醫(yī)藥對(duì)癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究2.1腸復(fù)康膠囊對(duì)小鼠臟器轉(zhuǎn)移率的影響腸胃清口服液由黃芪、白術(shù)、八月札、薏苡仁、石見(jiàn)穿、野葡萄藤等組成,研究表明腸胃清有一定的抗轉(zhuǎn)移作用,可抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng),促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。許建華等研究腸胃清抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。結(jié)果顯示,中、高劑量腸胃清可明顯抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移(P<0.05或P<0.01);腸胃清藥物血清可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的黏附能力和癌細(xì)胞移動(dòng);腸胃清藥物血清處理過(guò)的結(jié)腸癌細(xì)胞浸潤(rùn)穿過(guò)Matrigel膜的細(xì)胞數(shù)比對(duì)照組的細(xì)胞數(shù)明顯減少。100μl/ml腸胃清藥物血清對(duì)細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制率達(dá)到56%,對(duì)細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9的抑制率分別達(dá)到47%和49%。說(shuō)明腸胃清口服液可通過(guò)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)、浸潤(rùn)能力以及控制MMP-2、MMP-9的分泌等抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。腸復(fù)康膠囊為含鴉膽子、喜樹(shù)果、莪術(shù)、紅藤、黨參等中藥復(fù)方制劑。楊彥等觀察中藥復(fù)方腸復(fù)康膠囊對(duì)結(jié)腸癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用,并探討其對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KAI1/CD82表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),腸復(fù)康膠囊對(duì)裸小鼠原位移植瘤生長(zhǎng)有明顯抑制作用,其高劑量組抑瘤率為52.44%,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其高劑量組各臟器轉(zhuǎn)移率均較對(duì)照組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。各用藥組KAI1/CD82蛋白表達(dá)明顯高于模型對(duì)照組,表明腸復(fù)康膠囊對(duì)結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。2.2對(duì)小鼠肝轉(zhuǎn)移的影響健脾消癌方由黨參、薏苡仁、莪術(shù)、石見(jiàn)穿、七葉一枝花等組成。臨床觀察提示,中藥健脾消癌方配合化療能抑制大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)生存期。蔣益蘭等觀察健脾消癌方防止裸鼠大腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移及其對(duì)血清VEGF表達(dá)的影響。用裸鼠建立人大腸癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移模型,將裸鼠隨機(jī)分為模型組、西藥組、中藥組和假手術(shù)組,觀察各組裸鼠的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生情況,測(cè)定裸鼠血清VEGF的表達(dá)。結(jié)果顯示中藥組裸鼠肝轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)低于模型對(duì)照組,血清VEFG的表達(dá)明顯低于模型組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明健脾消癌方能抵制大腸癌術(shù)后模型裸鼠的肝轉(zhuǎn)移,其作用可能與降低血清VEFG的表達(dá)有關(guān)。腸安泰是在“痰毒流注”理論指導(dǎo)下研制出來(lái)的預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的中藥復(fù)方,由大黃、藤梨根、薏苡仁、木香等組成。全方配伍集益氣化痰、養(yǎng)血活血、解毒活絡(luò)于一體,主要針對(duì)大腸癌術(shù)后正氣虧虛,余毒未清、絡(luò)脈不暢等病理狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。王文萍等采用血清藥理學(xué)方法,測(cè)定中藥復(fù)方腸安泰及其組成成分對(duì)大腸癌高度肺轉(zhuǎn)移Co26lu細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。結(jié)果顯示,不同血清濃度腸安泰與5-Fu具有相似濃度依賴性,隨著濃度的增加,藥物血清對(duì)細(xì)胞的體外殺傷能力也有所提高,與對(duì)照組相比較,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明腸安泰能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移,與化療藥5-Fu相比無(wú)明顯差異,并且毒副作用小。腸復(fù)康口服液由鴉膽子、喜樹(shù)果、莪術(shù)、薏苡仁、人參等5味中藥組成,對(duì)其進(jìn)行的前期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方腸復(fù)康可抑制結(jié)腸癌血管生成。劉碧清等應(yīng)用免疫組化方法,探討中藥腸復(fù)康干預(yù)大腸癌細(xì)胞HT-29增殖及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移影響的分子機(jī)制,結(jié)果顯示,經(jīng)中藥血清處理過(guò)的HT-29細(xì)胞表現(xiàn)出增殖受抑,MMP2表達(dá)減少,TIMP2分泌增加,且其表達(dá)與中藥血清濃度有量效關(guān)系,以30%血清組效果最明顯,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明中藥腸復(fù)康通過(guò)抑制Kr-67的表達(dá)及影響MMP2、TIMP2的相互平衡來(lái)影響結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。2.3健脾復(fù)方對(duì)肝移植瘤生長(zhǎng)和組織病理學(xué)的影響健脾復(fù)方由黃芪30g,黨參12g,(炒)白術(shù)12g,茯苓12g,炙甘草6g,半夏6g,壁虎6g,紅藤30g,藤梨根30g,牡蠣30g組成,全方以圣愈湯為主,具有健脾益氣、化瘀散結(jié)的功效,全方寓攻于補(bǔ),攻補(bǔ)兼施,共奏扶正祛邪之功。劉靜等研究健脾復(fù)方對(duì)人大腸癌移植瘤裸小鼠生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的影響。將60只BALB/C裸小鼠建立人大腸癌原位移植瘤模型,并按等比例隨機(jī)分入健脾復(fù)方+5-Fu組、健脾復(fù)方組、塞來(lái)昔布組、5-Fu組和模型對(duì)照組,分組治療8周。觀察瘤質(zhì)重、瘤體積以及腫瘤轉(zhuǎn)移情況,并對(duì)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,健脾復(fù)方+5-Fu組的瘤質(zhì)重、瘤體積及腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量低于部分其他組別,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同的治療方案是肝轉(zhuǎn)移唯一的顯著性相關(guān)因素(P<0.01)。說(shuō)明健脾復(fù)方聯(lián)合5-Fu治療可降低大腸癌瘤質(zhì)重、瘤體積和腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量,并且與降低肝轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。2.4調(diào)節(jié)臟器組織中長(zhǎng)必安膠囊內(nèi)壓病模型的建立芪貞湯是依據(jù)治療大腸癌和抗轉(zhuǎn)移的基本大法“扶助正氣、清熱解毒、活血化瘀”而創(chuàng)立的,主要由黃芪、女貞子、丹參、白花蛇舌草等8味中藥組成。孟靜巖等觀察扶正解毒活血法芪貞湯可抑制人直腸癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株L-10細(xì)胞的集團(tuán)移動(dòng)。結(jié)果顯示,貞芪湯全方組抑制作用最強(qiáng),與其他各組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示該藥可能通過(guò)抑制纖維粘連蛋白黏附能力,實(shí)現(xiàn)抑制人大腸癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株BD細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移作用。長(zhǎng)必安膠囊主要由炙黃芪、龜甲、白術(shù)、鱉甲、川芎、益母草、山楂組成,具有益氣養(yǎng)陰、行氣活血、扶正祛邪之功,主治氣陰兩虛、氣虛血瘀,“治未病”、“補(bǔ)不足”,達(dá)到抗轉(zhuǎn)移的目的。羅森飆等用腸壁原位接種技術(shù)和脾臟切除法建立人腸癌裸鼠轉(zhuǎn)移模型,研究長(zhǎng)必安膠囊對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用,將模型動(dòng)物分為3組,每組15只。分別予高濃度長(zhǎng)必安浸膏液(治療Ⅰ組)、低濃度長(zhǎng)必安浸膏液(治療Ⅱ組