重型地中海貧血防控策略

重型地中海貧血防控策略目 錄ONTENTS病例分享1基本知識2 地中海貧血的防控3C目 錄ONTENTS病例分享1基本知識2 地中海貧血的防控3C我國長江以南的地區(qū)為高發(fā)地區(qū)，以廣西、廣東、海南最嚴(yán)重地中海貧血（Thalassemia）于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早發(fā)現(xiàn)于地中海地區(qū)的人群，故稱為地中海貧血，又稱海洋性貧血或珠蛋白生成障礙性貧血。地中海貧血地中海沿岸國家、東南亞各國為高發(fā)地區(qū)，全世界約有3.5億基因攜帶者（占總?cè)丝诘?%）地中海貧血的概述地中海貧血是指由于血紅蛋白中的珠蛋白基因的缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導(dǎo)致血紅蛋白的組分改變，紅細(xì)胞被破壞引起的一組遺傳性溶血性貧血疾病。根據(jù)珠蛋白肽鏈合成障礙的不同，可將地中海貧血分為α-地貧、β-地貧、δβ-地貧和δ-地貧四種。最常見的為α-地貧和β-地貧。地中海貧血的概述江西 云南 福建湖北 湖南 貴州廣西

海南

廣東廣西地貧基因攜帶率達(dá)24.5%；地貧人群攜帶率及發(fā)生狀況廣東省地貧基因攜帶率為16.8%據(jù)2016年《中國地中海貧血藍(lán)皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國地貧基因攜帶者約3000萬人，每年新增重型地貧患兒約3萬例，全國中重型患者約30萬人，重癥患者1到1.5萬人。正常正常α-地貧攜帶者β-地貧攜帶者HbH

病中間型β-地貧Bart’s胎兒水腫綜合征重型β-地貧α-珠蛋白基因表達(dá)16p13.3β-珠蛋白基因表達(dá)11p15.3α-地貧β-地貧珠蛋白鏈不平衡α和β地貧的病理學(xué)機(jī)制和臨床分類定義: 由于α-珠蛋白基因（HBA1、HBA2）缺失或點突變導(dǎo)致α-珠蛋白肽鏈合成減少（α+）

或喪失（α0）而引起的溶血性貧血分類：缺失型（主要類型）α+地貧

缺失一個α基因（

-α/

)，如：-α3.7、-α4.2α0地貧

兩個α基因都缺失（

-

-

/

)，如：--SEA

、--THAI非缺失型

：α基因發(fā)生點突變或少數(shù)幾個堿基缺失（αTα或ααT)α地中海貧血臨床表型基因型臨床特征基因缺失數(shù)目正常αα/αα無0靜止型α地貧-α/αααTα/αα無貧血，RBC正常1輕型α地貧--/αα-α/-ααTα/-α小細(xì)胞低色素貧血2HbH病--/-α--/

αTα小細(xì)胞低色素貧血、中度溶血性貧血3Hb

Bart’s胎兒水腫綜合征--/--致死性貧血（宮內(nèi)或出生時死亡）4α地貧基因型與表型的關(guān)系α地貧表型的嚴(yán)重程度與基因的劑量密切相關(guān)α-珠蛋白基因缺失α珠蛋白肽鏈合成減少或缺如α與非α肽鏈合成之間的平衡異常，過剩的非α肽鏈形成異常Hb胎兒期:γ肽鏈相對過多Hbbart’s(γ4)生后:β鏈相對過多HbH(β4)宮內(nèi)缺氧、水腫、死胎正常Hb生物合成降低Hb

H沉積于RBC形成包涵體

溶血貧 血造血代償性增強(qiáng)肝脾腫大，骨骼病變腸道鐵吸收增加，輸血—繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥α地貧的病理生理學(xué)機(jī)制定義：由于β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致β-珠蛋白肽鏈合成減少或喪失而引起的溶血性貧血。β0地貧：突變導(dǎo)致β鏈完全不能合成β+地貧：突變導(dǎo)致β鏈部分不能合成分類：點突變型（主要類型）如：

CD41-42(-CTTT)、IVS-Ⅱ-654(C>T)、-28(A>G)、CD71-72(+A)缺失型（較少見）如：SEA-HPFH、

δβ-地貧β地中海貧血臨

床

類

型基因

型臨

床

表

現(xiàn)輕型β地貧β+/

β

N、

β

0/

β

N貧血不明顯或輕度貧血中間型β地貧β+/β+、

β+/β0介于重型和輕型之間重型β地貧β

0/β0β+/β

0地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）β地貧疾病嚴(yán)重程度的基因型順序β+/β+<β+/β0<

β0/β0β地貧基因型與表型的關(guān)系β-珠蛋白基因缺陷β珠蛋白肽鏈合成減少或缺如珠蛋白肽鏈合成之間的平衡異常HbF比例顯著增高，HbA2增高多余的α鏈形成包涵體沉積于RBC缺

氧正常HbA生物合成降低溶血(原位、外周)貧血骨髓造血和髓外造血代償性增強(qiáng)—骨骼、肝脾腫大腸道鐵吸收增加，反復(fù)輸血-繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥β地貧的病理生理學(xué)機(jī)制重型α地貧:HbBart’s胎兒水腫綜合征早產(chǎn)死胎或出生前后死亡可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥無理想治療方法部分中間型α-地貧：類似重型β-地貧，需要經(jīng)常輸血維持生命重型β地貧出生時沒有臨床癥狀表現(xiàn)出生后3~6月開始發(fā)病如不治療常于5歲前因嚴(yán)重貧血而夭折輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴重型地中海貧血小細(xì)胞低色素性溶血性貧血黃疸肝脾腫大

(脾大明顯)骨髓擴(kuò)增發(fā)育遲緩合并感染HbBart’s

水腫胎(α地貧,宮內(nèi)或出生后半小時內(nèi)死亡)中重度地中海貧血的臨床表現(xiàn)規(guī)范輸血治療糾正機(jī)體缺氧，保障生長發(fā)育規(guī)范去鐵治療去鐵胺、去鐵銅、地拉羅司造血干細(xì)胞移植目前根治重型β地貧的唯一方法，平均移植費用需要20-30萬元脾切除基因治療中重度地中海貧血的治療常規(guī)方法地中海貧血為常染色體隱性遺傳病，與性別無關(guān)，男女患病幾率一樣，疾病從父母傳至子女。地中海貧血的遺傳方式目 錄ONTENTS病例分享1基本知識2 地中海貧血的防控3C一級預(yù)防：婚檢、健康教育發(fā)

?。ㄉ笤缙冢┤夘A(yù)防：新生兒疾病篩查（早發(fā)現(xiàn)、早治療）孕期 二級預(yù)防：產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷出生孕前出生缺陷三級預(yù)防體系地中海貧血防控的具體措施健康教育婚前、孕前和產(chǎn)前篩查檢出攜帶同型地貧基因的高風(fēng)險夫婦產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢通過終止妊娠阻止重型地貧兒出生，是預(yù)防地貧的最有效的措施21健康教育地中海貧血的篩查與診斷表型篩查基因分型確診血常規(guī)（五分類）血紅蛋白電泳分析Gap-PCRPCR-RDBSanger測序MLPANGS測序23血液學(xué)表型特征（α地中海貧血）血常規(guī)參數(shù)MCV↓（＜80fL）

MCH↓（＜27pg）Hb電泳分析：HbA2

↓（＜2.5%）HbBart’s、

HbH（多見于臍血或HbH?。é恋刎殻〩b

CS（α地貧）24血常規(guī)參數(shù)MCV↓（＜80fL）

MCH↓（＜27pg）Hb電泳分析：HbA2↑（＞3.5%）

（β）Hb

E（β地貧）HbF（δβ地貧或HPFH）血液學(xué)表型特征（β地中海貧血）25應(yīng)用PCR方法及基于PCR技術(shù)的各種分子生物學(xué)方法進(jìn)行地中海貧血基因分析地中海貧血的基因檢測指標(biāo)缺失型：--SEA/、-α3.7/、-α4.2/點突變型：αCSα/、αQSα/

、αWSα/α地貧CD41-42(-TCTT)IVS-II-654(C→T)CD17

(AAG→TAG)-28(A→G）CD71/72

(+A)等17種常見突變類型β地貧HPFH、δβ地貧、對HBA基因和HBB基因進(jìn)行檢測罕見類型26缺失型α地貧技術(shù)方法：GAP-PCR法檢測基因缺失型：-α3.7、-a4.2、--SEAα地中海貧血的基因檢測基因型條帶大小αα1.7kb-α3.72.0kb-α4.21.4kb--SEA1.2kb27非缺失型α地貧技術(shù)方法：PCR-RDB法檢測基因突變類型：αCS、αQS、αWS點突變α地中海貧血的基因檢測基因型為：αα/αα基因型為：WSα/αα28技術(shù)方法：PCR-RDB法檢測基因突變類型：17個位點的17種突變β地中海貧血的基因檢測基因型為：βN/β27-28M基因型為：βN/β14-15M基因型為：βN/βCAPM29技術(shù)方法：PCR-RDB法檢測基因突變類型：3種缺失型α地貧、3種非缺失型α地貧和17種β地貧點突變α和β地中海貧血的基因檢測基因型為：αα/-α3.7βN/βN基因型為：αQSα/-α4.2βN/βN基因型為：αα/--SEAβN/β654M30如果夫妻雙方均為同種類型的地貧攜帶者，孕婦可在孕早期或孕中期選擇通過絨毛取樣術(shù)、羊水穿刺術(shù)或臍帶血穿刺術(shù)對胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，以明確胎兒的基因型，避免重型地貧患兒的出生如何預(yù)防地中海貧血患兒出生取材技術(shù)樣本最佳取樣時間胎兒丟失率絨毛取樣術(shù)絨毛11-14周1‰羊水穿刺術(shù)羊水16-24周1‰臍血穿刺術(shù)帶臍帶血24周以上1%產(chǎn)前診斷宜在孕

24周以前

進(jìn)行產(chǎn)前診斷的時機(jī)地中海貧血防控服務(wù)流程圖目 錄ONTENTS病例分享1基本知識2 地中海貧血的防控3C病例

1病例

1MCV↓、MCH

↓考慮地貧基因攜帶可能建議地中海貧血篩查及鐵蛋白檢測。鐵蛋白：97.4ng/dL地中海貧血篩查：血紅蛋白電泳HbA2↑HbF↑建議β-地貧基因診斷:

IVS-2-654(C>

T)女方為輕型β地中海貧血，如無缺鐵性貧血無須補(bǔ)鐵治療。建議丈夫血常規(guī)、血紅蛋白電泳、β-地貧基因診斷診斷結(jié)果：（N/N正常）胎兒無須產(chǎn)前診斷。

病例1咨詢要點病例

2病例

2RBC↑、

MCV↓、MCH

↓，考慮地貧基因攜帶可能建議地中海貧血篩查及鐵蛋白檢測。鐵蛋白：117.8ng/dL地中海貧血篩查：血紅蛋白電泳HA2：2.7%建議α-地貧基因診斷:

--SEA

/αα為輕型α地中海貧血，如無缺鐵性貧血無須補(bǔ)鐵治療。建議丈夫血常規(guī)、血紅蛋白電泳和α-地貧基因診斷:血紅蛋白電泳HA2：2.2%，

MCV↓、MCH

↓α-地貧基因診斷:

αα