頭頸部鱗癌治療現(xiàn)狀及免疫治療進展

頭頸部鱗癌治療現(xiàn)狀及免疫治療進展頭頸部腫瘤發(fā)病率和死亡率國際癌癥研究中心（IARC）發(fā)布的GLOBOCAN2018數(shù)據(jù)顯示1在全球腫瘤新發(fā)數(shù)及死亡數(shù)排名中，頭頸部腫瘤（除外鼻咽癌）排名第8位；全年新發(fā)病例705,781例，死亡病例358,144例。2018年我國頭頸部腫瘤（除外鼻咽癌）發(fā)病情況2年新發(fā)68000例，年死亡35316例。目前我國共有176,462頭頸部惡性腫瘤患者*超過90%的頭頸部腫瘤為鱗狀細胞癌31.BrayF,etal.CACANCERJCLIN2018;0:1–312.Globocan2018：China/http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf3.SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.*基于2000-2009年5年流行病學(xué)數(shù)據(jù)頭頸部鱗癌疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸I期II期III期IVa期IVb期IVc期僅約1/3患者確診時為疾病早期1,2約2/3患者確診時為局晚期或晚期轉(zhuǎn)移性疾病1-35年生存率77-91%可接受單一模式治療5年生存率25-61%須接受多模式聯(lián)合治療，60%發(fā)生局部復(fù)發(fā)，30%發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移5年生存率低于4%治療選擇極其有限每年有4-7%的頭頸部鱗癌患者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤4，常見于頭頸、肺、食管5約1/3的頭頸部鱗癌死亡可歸因于第二原發(fā)惡性腫瘤，其致死風(fēng)險甚至是晚期轉(zhuǎn)移性疾病的3倍5SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.LefebvreJL,etal,AnnOncol.2005;16Suppl6:vi7-vi12SaccoAG,etal.JClinOncol.2015Oct10;33(29):3305-13..4.KimEB,etal.CancerResTreat.2008Dec;40(4):178-83.5.MorrisLG,etal.JClinOncol.2011Feb20;29(6):739-46頭頸部腫瘤的近百年征途1930s1960s20062019頭頸部鱗癌免疫治療藥物獲批（O藥）AlsahafiE,etal.CellDeathDis.2019Jul15;10(8):540CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32.手術(shù)/放療手術(shù)放療化療靶向治療從單一治療模式，到多模式治療，再到免疫治療時代的綜合治療體系，可治療、可獲益患者群體大幅拓展頭頸部鱗癌患者總體臨床結(jié)局將實現(xiàn)質(zhì)的飛躍免疫治療手術(shù)放療化療靶向治療單一治療模式：頭頸部腫瘤的外科發(fā)展Cancer.May1951;4(3):441–499.Copyright1951AmericanCancerSociety.美國外科學(xué)家HayesMartin發(fā)表標志性學(xué)術(shù)報告，推動了根治性頸部切除術(shù)(RND)的發(fā)展19511963OswaldoSuarez描述了改良RND，1970-1990MacComb指出，術(shù)后功能結(jié)局同樣應(yīng)作為治療目標接受喉切除術(shù)的病例數(shù)在美國快速增長1950s1966環(huán)狀軟骨上后切除術(shù)等改良術(shù)式引入臨床1959保守切除漸興，通過不斷發(fā)掘疾病轉(zhuǎn)移特征，明確手術(shù)適用人群HayersMartin發(fā)表的首個詳細的頸部切除報告手術(shù)治療時代，如何實現(xiàn)降低疾病復(fù)發(fā)-器官功能的平衡是頭頸部鱗癌治療最為棘手的問題之一CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32放療：拓展頭頸部腫瘤治療模式StrongEW,etal.Cancer.1966Nov;19(11):1509-16.VandenbrouckC,etal.Cancer.1977Apr;39(4):1445-9.KramerS,etal.HeadNeckSurg.1987Sep-Oct;10(1):19-30.MellLK,etal.Cancer.2005Sep15;104(6):1296-303.1966年首個證實術(shù)前放療有效性的RCT發(fā)表11977年發(fā)表的RCT，在下咽癌患者中證實術(shù)后輔助放療生存獲益優(yōu)于術(shù)前放療2（5年生存率56%vs20%）1987年RTOG73-03最終結(jié)果：輔助放療相比術(shù)前放療，晚期頭頸癌可獲得更好的局部控制3（局部控制率65%vs48%）1990年代，IMRT進入臨床使用。至2004，美國已有超過70%的放療醫(yī)師選擇IMRT，其中頭頸癌治療占主導(dǎo)4。手術(shù)+輔助放療模式的建立：征戰(zhàn)頭頸部腫瘤進入局晚期疾病階段RCT:隨機、對照臨床研究；IMRT:調(diào)強放射治療化療：晚期頭頸癌的多模式治療逐漸成型DasariS,etal.EurJPharmacol.2014Oct5;740:364-78CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32BernierJ,etal.NEnglJMed.2004May6;350(19):1945-52.VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2007Oct25;357(17):1695-704.首個鉑類藥物順鉑獲批用于臨床11970s1988SWOG研究：手術(shù)+輔助放療基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療未能帶來更佳治療緩解率與生存獲益2。1991美國退伍軍人事務(wù)部-喉癌研究組提出了誘導(dǎo)化療序貫放療的保喉方案219920034研究：術(shù)后輔助化療+放療vs術(shù)后放療未能實現(xiàn)更好的疾病控制與生存獲益2。200320042007RTOG91-11研究：誘導(dǎo)化療+同步放化療，優(yōu)于誘導(dǎo)化療序貫放療/單獨放療2EORTC22931研究：術(shù)后輔助同步防化療+放療vs優(yōu)于術(shù)后放療3EORTC22971研究：證實TPF序貫放療的臨床價值4化療與放療、手術(shù)組成的多模式治療，逐漸成為局晚期頭頸部鱗癌治療的中流砥柱局晚期頭頸鱗癌的治療仍有較大提升空間PignonJP,etal.RadiotherOncol.2009Jul;92(1):4-14.局部治療（手術(shù)和/或放療）+同步化療vs局部治療局部治療+同步放療5年仍有超過一半患者局部復(fù)發(fā)，遠端轉(zhuǎn)移發(fā)生率與單純局部治療無差別數(shù)據(jù)源自一項匯總93項隨機對照臨床研究、17346名頭頸鱗癌患者的meta分析（不包括鼻咽癌）誘導(dǎo)化療+局部治療（手術(shù)和/或放療）vs局部治療局部治療基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)化療，并未帶來明顯治療獲益靶向治療進一步拓展頭頸部鱗癌治療選擇III期RCT5年生存分析：局晚期頭頸部鱗癌接受放療+西妥昔單抗較單純放療可獲得更顯著OS獲益2mOS：放療+西妥昔單抗49.0個月，放療29.3個月HR0.73,95%CI0.56-0.95,；p=0.01890%的頭頸部鱗癌存在EGFR

高表達，這一現(xiàn)象與更差的臨床結(jié)局相關(guān)，如對放療不敏感、放療后更高的局部復(fù)發(fā)率等。EGFR抑制劑可增敏放療以及化療藥物，起到針對頭頸部鱗癌的治療作用1。BaselgaJ,etal.JClinOncol.2005Aug20;23(24):5568-77.BonnerJA,etal.LancetOncol.2010Jan;11(1):21-82006年，F(xiàn)DA批準西妥昔單抗聯(lián)合放療，用于局晚期頭頸部鱗癌，及經(jīng)鉑治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌單藥治療3。西妥昔單抗是首個頭頸部鱗癌的靶向治療藥物*。然而，至此10年間，晚期頭頸部鱗癌再無新藥獲批。EGFR：表皮生長因子受體OS：總體生存FDA：食品藥品管理局HR：風(fēng)險比RCT：隨機、對照臨床研究*西妥昔單抗頭頸部鱗癌適應(yīng)癥尚未在我國獲批復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的治療困境亟待改善SzturzP,etal.BMCMed.2017Jun2;15(1):110.復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌III期RCT匯總在PD-1單抗相關(guān)研究之前，二線挽救治療尚無明確有效治療方案RCT：隨機、對照臨床研究；PD-1：程序性死亡受體-1治療毒性與HRQoL亦需重點關(guān)注VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2008Sep11;359(11):1116-27.TerrelJE,etal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2004Apr;130(4):401-8.AastardHJ,etal.EurArchOtorhinolaryngol.2018Jan;275(1):207-217.

發(fā)生率EXTREME研究中，EXTREME方案（西妥昔單抗+鉑劑+5-FU）與鉑劑+5-FU3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率高達76-82%1放療、化療、手術(shù)等治療手段的不良反應(yīng)與副作用均可降低頭頸癌患者HRQoL2；確診1年內(nèi)患者的HRQoL對于長期生存有著顯著的預(yù)測價值在3總體QoL/健康水平的預(yù)后價值高水平低水平累積生存率觀察月數(shù)5-FU：5-氟尿嘧啶；HRQoL：健康相關(guān)生活質(zhì)量復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性疾病治療方案極其有限局晚期疾病獲益仍有大幅提升空間晚期疾病患者HRQoL-療效獲益難權(quán)衡晚期疾病多模式治療有待新療法整合頭頸鱗癌患者整體臨床結(jié)局亟待改善重重困局，如何破冰？HRQoL：健康相關(guān)生活質(zhì)量頭頸部鱗癌進入免疫治療時代20132016201820192013年美國權(quán)威雜志《科學(xué)》將腫瘤免疫治療（IO）評選為當(dāng)年十大科學(xué)突破首位美國FDA批準歐狄沃頭頸部鱗癌適應(yīng)證PD1(O藥)頭頸部鱗癌適應(yīng)癥在中國獲批IO研究先驅(qū)榮膺諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎全球首個中國首個頭頸部鱗癌是一種免疫抑制性腫瘤腫瘤CD8+T細胞：數(shù)量減少；功能發(fā)生缺陷，如，對細胞因子的應(yīng)答降低、增殖能力下降CD4+T細胞：Th2表型為主Tregs：分泌免疫抑制分子，進而導(dǎo)致T細胞和DC功能紊亂TAMs：分泌免疫抑制分子，損傷CD8+細胞，促進Treg生成可溶性因子：包括免疫抑制分子在內(nèi)的細胞因子表達譜發(fā)生變化，如，TGF?β、VEGF、IL?6和IL?10、以及可以誘導(dǎo)T細胞死亡的凋亡促進因子HNSCC中的免疫抑制作用1,2NK細胞：活性受損DCs：腫瘤可阻礙DCs成熟，導(dǎo)致T細胞功能紊亂，促進Treg生成PERMISSIONNOTOBTAINED/cancertopics/factsheet/Sites-Types/head-and-neck.[3]1.FreiserMEetal.ImmunolRes.2013;57(1-3):52-69.2.KangHetal.NatRevClinOncol.2015;12(1):11-26.3.NationalCancerInstitute.HeadandNeckCancers./cancertopics/factsheet/Sites-Types/head-and-neck.AccessedJune20,2017.在頭頸部鱗癌微環(huán)境中，存在多個層面的免疫調(diào)節(jié)作用1,2縮寫詳見備注頭頸部鱗癌中PD-L1有著不同程度的表達14研究原發(fā)部位NPD-L1表達的腫瘤比例*總體HPV+患者HPV–患者Stromeetal口腔，下咽部，喉部，鼻竇2466%NANAUkpoetal口咽部18146%49%34%Badoualetal口腔，口咽部，下咽部6452%63%40%Lyford-Pikeetal口咽部2759%70%29%Choetal口腔4587%NANAZhangetal鼻咽部5968%NANAHsuetal鼻咽部25100%NANAZandbergDPetal.OralOncol.2014;50(7):627-632.*各研究中表達率的差異可能原因為免疫組化所用染色單抗、樣本處理方式、取材部位的不同所致。PD-L1：程序性死亡配體-1

HPV：人乳頭瘤病毒NA：未檢測頭頸部腫瘤突變負荷較高AlexandrovLBetal.Nature2013;500(7463):415-421.各瘤種中TMB水平腫瘤細胞突變外因誘發(fā)突變遺傳或獲得性錯配修復(fù)缺陷(dMMR)老化相關(guān)DNA復(fù)制錯誤高水平TMB腫瘤突變獲得的異常蛋白成為腫瘤新生抗原，是免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞的重要物質(zhì)基礎(chǔ)AlexandrovLBetal.Nature2013;500(7463):415-421.TMB：腫瘤突變負荷大部分頭頸部鱗癌存在中-高水平T細胞炎性SalouraV,etal.OralOncol.2019Sep;96:77-88.腫瘤內(nèi)存在大量耗竭性CD8+T細胞浸潤，以PD-1/PD-L1等共抑制信號上調(diào)為主要特征腫瘤內(nèi)存在大量免疫抑制性細胞，如Treg、M2型巨噬細胞T細胞炎性水平高T細胞炎性水平低T細胞炎性水平中等免疫組化結(jié)果顯示T細胞炎性高水平患者觀察到大量CD8+T細胞浸潤Treg：調(diào)節(jié)性T細胞PD-1/PD-L1：程序性死亡受體/配體-1頭頸部鱗癌對于免疫治療產(chǎn)生治療緩解的可能性高對于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性高對于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性中等-高對于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性低對于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性更低T細胞炎性水平高T細胞炎性水平低無論HPV感染狀態(tài)，頭頸鱗癌均分布于“高治療緩解可能性”象限MalekiVarekiS,etal.JImmunotherCancer.2018Dec27;6(1):157.縮寫詳見備注IO治療：

增強T細胞刺激（激動性抗體vs阻斷性抗體）MellmanI,etal.Nature.2011:480;481–489.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252–264.CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3HVEMCD27CD137GITROX40CD28T細胞刺激阻斷性抗體（Blockingantibodies）激動性抗體（Agonisticantibodies）抑制性受體（Inhibitoryreceptors）活化性受體（Activatingreceptors）TcellB7-1T細胞踩“油門”松開“剎車”

縮寫詳見備注替雷利珠單抗：阻斷PD-L1/PD-1結(jié)合恢復(fù)T細胞活性19MHCPD-L1PD-1PD-1T細胞

受體PD-L2T細胞NFκB其他PI3KSCCHN細胞細胞因子細胞因子受體Shp-2抗原百澤安-阻斷PD-1受體PERMISSIONNOTOBTAINEDPardolletal,2012,NatRevCancer.[1]1.PardollDMetal.NatRevCancer.2012;12:252-264.2.BrahmerJR.JClinOncol.2013;31(8):1021-1028.SCCHN：頭頸部鱗癌；MHC：主要組織相容性復(fù)合物NFκB：核轉(zhuǎn)錄因子κBPI3K：胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶;PD-1：程序性死亡受體-1PD-L1/2：程序性死亡配體-1/2；Shp-2：蛋白酪氨酸磷酸酶替雷利珠單抗唯一一個通過Fc段的改造的PD1去除了與FcγR結(jié)合能力,避免效應(yīng)T細胞非戰(zhàn)斗性減員2018GenitourinaryCancersSymposiumFebruary8–10,2018SanFrancisco,CA,USA.Abstractnumber445.DahanR,etal.CancerCell.2015Sep14;28(3):285-95.ArlauckasSP,etal.SciTranslMed.2017May10;9(389).百澤安?（替雷利珠單抗）傳統(tǒng)PD-1抗體如果不對Fc段進行修飾，使抗體和巨噬細胞結(jié)合，引發(fā)ADCP效應(yīng)，會消耗T細胞，影響抗腫瘤效果改造抗體Fc段后，去除和巨噬細胞表面FcγR結(jié)合的能力，避免了ADCP效應(yīng)導(dǎo)致的T細胞消耗Fc段20T細胞FcγR+效應(yīng)細胞（如自然殺傷細胞及巨噬細胞）腫瘤細胞傳統(tǒng)PD-1抗體（保留FcγR結(jié)合能力）T細胞腫瘤細胞FcγR+效應(yīng)細胞（如自然殺傷細胞及巨噬細胞）百澤安?（替雷利珠單抗）（去除FcγR結(jié)合能力）CheckMate141：

納武利尤單抗用于鉑類治療后的R/MSCCHN患者21R2:1歐狄沃?

3mg/kgIVq2w研究者選擇(IC)

甲氨蝶呤

40mg/m2IV每周一次多西他賽

30mg/m2IV每周一次西妥昔單抗

首次400mg/m2IV，之后250mg/m2每周一次關(guān)鍵納入標準口腔、咽部或喉部的R/MSCCHN，不適合治愈性治療手段以鉑類為基礎(chǔ)治療期間或最后一次治療后6個月內(nèi)發(fā)生腫瘤進展≥18歲ECOGPS0–1無活動性CNS轉(zhuǎn)移既往未接受過針對T細胞共刺激或免疫檢查點的靶向治療

分層因素既往西妥昔單抗治療主要終點OS其他終點PFS客觀緩解率,ORR緩解持續(xù)時間,DOR至腫瘤緩解時間,TTR安全性生物標志物患者報告的生活質(zhì)量n=240n=121一項隨機、全球性、Ⅲ期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗vs研究者選擇（IC）的方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的療效和安全性。FerrisRLetal.NEnglJMed.22016;375(19):1856-1867.實驗組2年生存率提高近3倍三角形或方塊代表刪失值HR：風(fēng)險比IC：研究者選擇治療OS：總體生存

*死亡風(fēng)險下降

FerrisRL,etal.OralOncol.2018Jun;81:45-51.中位OS

(95%CI),月HR

(95%CI)納武利尤單抗7.7

(5.7,8.8)0.68(0.54,0.86)IC5.1

(4.0,6.2)1000369OS(%)IC271215182124303336391020304050607080900月24016913298785750423728121885132231410874納武利尤單抗IC處于風(fēng)險患者數(shù)量151101400016.9%6.0%納武利尤單抗22.2%8.6%11.7%2.3%32%*納武利尤單抗組3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率

較對照組下降60%FerrisRL,etal.OralOncol.2018Jun;81:45-51.3-4級TRAE發(fā)生率(%)60%注：納武利尤單抗和對照組任意級別TRAE發(fā)生率分別為61.9%、79.3%TRAE：治療相關(guān)不良事件替雷利珠單抗200mgQ3W*替雷利珠單抗（A）200mgQ3W***替雷利珠單抗（B）200mgQ3W***第1組黑色素瘤第2組PD-L1陽性非小細胞肺癌a第3組PD-L1陰性非小細胞肺癌a第4組胃癌第5組食管鱗狀細胞癌第6組腎細胞癌第7組尿路上皮癌第8組MSI-H或dMMRCRC第9組三陰乳腺癌、頭頸鱗癌、小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或其他MSI-H/dMMR腫瘤第11組Child-PughA肝細胞癌II期適應(yīng)癥擴展**I期PK子研究I期劑量驗證第10組鼻咽癌（WHOII-III型）BGB-A317-102：替雷利珠單抗單藥后線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移NPC的I/II期研究

*在劑量驗證研究中，入組3~6例受試者，以評估DLT和RP2D；如果未發(fā)現(xiàn)DLT，該隊列將擴展至20例受試者。**在適應(yīng)癥擴展期，每組入組約20例受試者。對于入選困難的腫瘤，申辦方可提前終止受試者入選。***在PK子研究中，計劃入組48例受試者（每組24例），以接受兩種生產(chǎn)工藝和規(guī)模的替雷利珠單抗治療。a排除攜帶EGFR突變或已知ALK基因重排的患者。縮略語：DLT，劑量限制性毒性；dMMR，錯配修復(fù)缺陷；EGFR，表皮生長因子受體；ALK，間變性淋巴瘤激酶；MSI-H，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定；PD-L1，程序性死亡配體-1；PK，藥代動力學(xué)；Q3W，每3周一次；RP2D，推薦的II期劑量。

ZhouQing2019CSCOBGB-A317-102：替雷利珠單抗單藥后線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移NPC的基線特征

鼻咽癌（N=21）中位年齡，歲（范圍）48(35-61)男性，n（%）17(81%)

ECOG0分，n（%）ECOG1分，n（%）8(38%)13(62%)腫瘤分期，n（%）局部晚期轉(zhuǎn)移性疾病3(14%)18(86%)

PD-L1狀態(tài)陽性，n（%）

PD-L1狀態(tài)陰性，n（%）PD-L1狀態(tài)未知，n（%）16(76%)4(19%)1(5%)既往全身抗腫瘤治療線數(shù)，n（%）

1

2≥39(43%)3(14%)9(43%)組織學(xué)類型，n（%）未分化型非角化癌分化型非角化癌17（81%）4（19%）研究隨訪中位持續(xù)時間，月（范圍）12(5-16)患者主要為3線及以后患者,遠處轉(zhuǎn)移為主;81%的患者為未分化型非角化癌。WangSY2019ASCO，Abstract:2556.BGB-A317-102研究：NPC患者的ORR

26aPD-L1陽性定義為使用VENTANA?PD-L1（SP263）檢測時≥10%的腫瘤細胞有任何強度的PD-L1膜染色。在前12個月內(nèi)，通過放射學(xué)影像每9周進行一次疾病評估，此后每12周進行一次?？s略語：BOR，最佳總體緩解；CI，置信區(qū)間；CBR，臨床獲益率；DCR，疾病控制率；ORR，客觀緩解率；RECIST，實體瘤療效評價標準。正在進行的治療既往抗腫瘤療法方案自治療開始的時間（周）ORR：43%無論PD-L1表達均可以從替雷利珠單抗治療中獲益多線經(jīng)治的患者也可以從替雷利珠單抗治療中獲益數(shù)據(jù)截止時間：2018年12月1日WangSY2019ASCO，Abstract:2556BGB-A317-102研究：NPC患者的DOR、PFSPFSDOR&DOT數(shù)據(jù)截止時間：2018年12月1日WangSY2019ASCO，Abstract:2556中位PFS10.4（4.2-10.5）6個月時PFS的概率0.6（0.3-0.7）9個月時PFS的概率0.5（0.3-0.7）中位DOR仍未達到BGB-A317-102研究：NPC患者療效數(shù)據(jù)匯總

28全部PR+CRSD中位OSNRNR11.7(5.7-NE)6個月時的生存率0.9（0.7-1.0）1.0（NE-NE）0.9（0.4-1.0）12個月時的生存率0.6（0.6-0.8）0.8（0.1-1.0）0.5（0.1-0.8）生存率（%）生存時間，月有風(fēng)險的患者（n）全部全部PDPR+CRSD刪失數(shù)據(jù)以月計（95%CI）。縮略語：CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；NE，不可評估；NR，未達到；PFS，無進展生存期；OS，總生存期；PD，疾病進展；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定。中位無進展生存期為10.4個月；盡管中位隨訪時間較長，中位總生存期仍未達到；客觀緩解率為43%，疾病控制率為86%，無論PD-L1表達均觀察到腫瘤緩解。OS鼻咽癌（n=21）BOR根據(jù)RECIST1.1版（經(jīng)確證）完全緩解（CR），n（%）0部分緩解（PR），n（%）9(43)疾病穩(wěn)定（SD），n（%）9(43)疾病進展（PD），n（%）3(14)缺失/不可評價，n（%）0ORR（CR+PR），%（95%CI）43(22-66)DCR（CR+PR+SD），%（95%CI）86(64-97)CBR（CR、PR、持久性SD）a81(58-95)PD-L1+(n=16)PD-L1-(n=4)Unknown(n=1)ORR，%（95%CI）50(25-75)25(1-81)0DCR，%（95%CI）88(62-98)75(19-99)100(3-100)WangSY2019ASCO，Abstract:2556BGB-A317-102研究：NPC患者安全性數(shù)據(jù)WangSY2019ASCO，Abstract:2556AE匯總NPC（N=21）發(fā)生AE20（95%）≥3級AE6（29%）發(fā)生SAE3（14%）治療相關(guān)AE14（67%）≥3級的治療相關(guān)AE3（14%）嚴重的治療相關(guān)AE2（10%）免疫相關(guān)AE8（38%）致死性AE0導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān)AE1（5%）導(dǎo)致給藥中斷的AE0導(dǎo)致給藥延遲的AE4（19%）≥兩例患者發(fā)生的替雷利珠單抗相關(guān)AENPC(N=21)所有級別≥3級甲狀腺功能減退5（24%）0貧血3（14%）0AST升高2（10%）0咯血2（10%）0替雷利珠單抗治療NPC患者安全性數(shù)據(jù)：大部分AE為輕度及中度;三例患者發(fā)生≥3級以上的TRAE;無TEAE相關(guān)的死亡事件;無TEAE相關(guān)的治療中斷。常見的AE為甲減、貧血、AST增加、咯血;其中三例≥3級的AE分別為，皮疹，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高和牙齦炎，均為單發(fā)。研究藥物研究名稱Phase樣本量國家/人口PD-L1ORR，%DCR，%PFS，(月)OS，(月）帕博利珠單抗KEYNOTE-0281Ⅰ27亞裔：63%CPS≥1%26.3%79%6.516.5納武利尤單抗NCI-97422Ⅱ45亞裔：83%無要求20.5%54.5%2.817.1卡瑞利珠單抗NCT027215893Ⅰ93中國無要求34%59%5.6NR特瑞普