調(diào)研報告卡巴拉汀和羅替戈汀

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（2007年）湯姆森科技信息集團社論內(nèi)容經(jīng)理peterrobins表示：“該季度的藥物名單中包括3種阿爾茨海默病的潛在治療藥物，高居本季度獲批藥物榜首的諾華公司的卡巴拉汀透皮制劑exelontds有望借助口服制劑成功的東風(fēng)扶搖直上，該口服片劑于2000年6月上市，在2006年的銷售額就達5.25億美元。這樣的預(yù)測是基于對該產(chǎn)品口服制劑的swot分析，口服制劑的不足在于需每天服藥兩次，而且胃腸道毒副作用嚴重，所以開發(fā)使用更為方便，不良反應(yīng)更小的藥物必將成為市場上的贏家。專家們非?？春胑xelontds在市場上的表現(xiàn)。

本品代替口服膠囊通過皮膚給藥治療輕至中度早老性癡呆和輕至中度帕金森病癡呆。自卡巴拉汀口服制劑推出7年以來，這種作為治療阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)癡呆癥的藥物逐年的銷售額一致保持增長勢頭。美國食品與藥物管理局于2007年7月批準了exelontds用于治療輕度和中度癡呆。歐盟（eu）在隨后兩個月批準了該藥物。

該透皮貼劑的特點其一在于一日一次緩釋透皮給藥，使用時，貼于背部、胸部或上臂，藥物通過皮膚可平穩(wěn)、持續(xù)釋放24小時。其二使用透皮貼片可大大降低此膽堿酯酶抑制劑類藥物常見的胃腸道不良反應(yīng)。臨床試驗中報道的惡心和嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率是卡巴拉汀膠囊的1/3。所以就其安全性和患者的依從性而言，exelontds的市場前景廣泛，被分析家評為本季翹楚在情理之中。

2透皮貼劑設(shè)計考慮要點2.1物理化學(xué)特性

化學(xué)名：[3-[（1s）-1-dimethylaminoethyl]phenyl]n-ethyl-n-methylcarbamate化學(xué)式：c14h22n2o2

結(jié)構(gòu)式：分子量：250.3367熔點：123-125℃（酒石酸鹽）水溶性：

2.04e+00mg/ml

experimentallogp/hydrophobicity：

2.32.2藥代動力學(xué)

1.吸收。重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，約1小時達到血漿峰濃度。因其與靶酶相互作用，所以藥物增加的生物利用度超過其增加劑量預(yù)計值約1.5倍。服用3mg的絕對生物利用度約36%。重酒石酸卡巴拉汀與食物同服可使其吸收tmax延長90分鐘，使其cmax降低，auc增加近30%。

2.分布。重酒石酸卡巴拉汀與血漿蛋白結(jié)合力較弱（約40%）。它容易通過血腦屏障，體表分布容積為1.8~2.7l/kg。

3.代謝。重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶介導(dǎo)的水解作用而迅速、廣泛地代謝，血漿半衰期約1小時。體外實驗結(jié)果表明，這種代謝物僅有微弱的膽堿酯酶抑制作用（﹤10%）。體外和動物實驗結(jié)果表明，大部分細胞色素p450同功酶很少參與重酒石酸卡巴拉汀代謝。體內(nèi)實驗亦證實重酒石酸卡巴拉汀不與細胞色素p450存在相互作用。

4.排泄。尿中未發(fā)現(xiàn)重酒石酸卡巴拉汀藥物原形，其主要以代謝物通過腎臟排泄。同位素14c標記的重酒石酸卡巴拉汀服用24小時內(nèi)，大部分經(jīng)腎臟迅速排泄（﹥90%），僅有﹤1%的藥物經(jīng)糞便排泄。阿爾茨海默病患者體內(nèi)未見重酒石酸卡巴拉汀或其代謝物蓄積。

5.老年受試者：盡管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年輕健康志愿者，但對50~92歲阿爾茨海默病患者試驗后結(jié)果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不隨年齡增加而變化

2.3臨床給藥方案

口服：起始劑量1.5mg，2次/日，如能耐受，在至少兩周之后可增加到3mg，2次/日，2周后再增至4.5mg，最大劑量6mg，2次/日

2.4透皮研究現(xiàn)狀3.國內(nèi)原料與制劑情況

目前國內(nèi)無制藥企業(yè)生產(chǎn)卡巴拉汀原料藥及其制劑。有進口的重酒石酸卡巴拉汀膠囊（6mg，諾華），2009年貼劑產(chǎn)品已獲得進口批件，但還未上市。該貼劑規(guī)格為：

4.6mg/24h和9.5mg/24h。

重酒石酸卡巴拉汀為瑞士諾華公司研制，未在中國申請專利，該公司于1999年6月取得藥品行政保護，保護期7.5年，于2006年12月終止。國內(nèi)有化工企業(yè)生產(chǎn)該原料。

4經(jīng)皮給藥制劑專利情況

4.1cn1994290a卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法

該發(fā)明的貼劑有背襯層，保護層和含藥膠骨架（藥物儲庫）組成，其中膠黏劑骨架可以是壓敏膠或者巴布劑。家兔皮膚試驗證明該貼劑對完整皮膚和破損皮膚無刺激反應(yīng)，豚鼠皮膚試驗證明其無致敏性。對東莨菪堿所致小鼠記憶獲得障礙試驗證明其能明顯減少錯誤次數(shù)，具有提高學(xué)習(xí)記憶的作用。

4.2ep2172194a1transdermaldrugdeliverysystemforliquidactiveingredient

摘要：amonolithicdevicefortransdermaladministrationofanactivepharmaceuticalingredientwhichisselectedfrompropargylaminesandrivastigmineandisliquidat25degc，hasanadhesivematrixlayerwhichincludestheactiveingredientinanacrylicpolymerpressuresensitiveadhesivewithoutcross-linkeragentcontainingametalatom，theadhesivehavingashearvalueofbetween1.5and15hours，andfurtherincludesanon-volatilecoadjuvantselectedfromsqualeneandtriethylcitratepresentinthelayerinanamountof1to15wt%.thecombinationprovidesgoodreleaseofthedruginuse，reduceslossofthedrugduringadryingstepinmanufacture，reduceschemicalinteractionofthelayerwiththedrugandachieveslowlevelofskinirritation.4.3wo2005102268a2cholinesteraseinhibitorsinliposomesandtheirproductionanduse

摘要：theinventionrelatestoapharmaceuticalcompositionbasedonanactiveingredientthatisenclosedinliposomesfortopical，transdermalapplication.theinteriorofsaidliposomescomprisesanacidic，aqueousmediumcontainingatleastonecholinesteraseinhibitor，preferablyfromthegroupcontaining

donepezil，

rivastigmine，

galantamine，

physostigmine，heptylphysostigmine，phenserine，tolserine，cymserine，thiatolserine，thiacymserine，neostigmine，huperzine，tacrine，metrifonateanddichlorvos，oranenantiomerorderivativeofatleastoneofsaidcompounds.;inaddition，theinventionrelatestoamethodforproducingsaidcomposition，optionallyinasterileformandalsototheuseoftheliposomeschargedwiththeactiveingredientinvariousgalenicformulationsfortopical，transdermalapplicationwithadepoteffectintheepidermis，fortheprophylaxisand/ortreatmentofcutaneousneuropathicpainorthelossofcutaneoussensoryfunctionasaresultofneuropathy.

羅替戈汀rotigotine1開發(fā)目的

隨著老齡人口比例增加及用藥結(jié)構(gòu)的調(diào)整，帕金森病的患病人數(shù)和抗pd藥物市場近年出現(xiàn)較大的增長勢頭。2000年全球抗pd藥物銷售額總計15億美元，2004年為25億美元，總的市場消費每年以25%的速度增長。美國目前有100多萬帕金森病患者，且每年新增6萬例。中國的帕金森氏病患病率和市場發(fā)展與歐美國家相仿。據(jù)美迪信醫(yī)藥信息網(wǎng)公布的2005年全國1412家樣本醫(yī)院pd用藥使用情況的分析表明，全國實際pd用藥銷售額約在412億元人民幣，較上年增長了11145%?？v觀pd藥物的中長期市場，此類藥物將具有非常大的發(fā)展?jié)摿?。由whitby公司研制的rotigotinehydrochloride是具高度特異性的非麥角多巴胺d2受體激動劑，選擇性作用于多巴胺d2受體。2006年3月該藥物的普通制劑在歐洲上市，治療早期特發(fā)性帕金森病。

rotigotine（羅替戈汀）此前在美國未被批準。美國fda于2007年5月9日宣布批準neupro透皮貼片（經(jīng)皮羅替戈?。┯糜谥委熢缙谂两鹕　eupro貼片是第一個被批準用于治療帕金森病的透皮貼劑。它透過皮膚持續(xù)釋放多巴胺激動劑類藥物羅替戈汀，貼片每24個小時更換一次。多巴胺激動劑通過激活人體內(nèi)多巴胺受體，達到類似多巴胺的效果。羅替戈汀的初始用量為每日4.5mg（10cm透皮貼片），以后每周遞增4.5mg以確定每例病人的理想劑量，即每日4.5mg、9.0mg或13.5mg。維持應(yīng)用理想劑量6個月，實際有效治療7個月。

neupro貼片最常見的不良作用包括貼片部位的皮膚癥狀、頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡和失眠等。其他潛在的安全問題包括日?；顒訒r如駕駛或機器操作時出現(xiàn)的突發(fā)性睡眠（睡眠發(fā)作）、幻覺及體位性低血壓。

2008年4月9日，schwarzpharma公司提醒專業(yè)醫(yī)護人員和消費者，將在2008年4月底召回用于治療早期帕金森癥的透皮制劑neupro。召回的原因是貼片上有羅替戈汀的結(jié)晶形成。結(jié)晶會使通過皮膚吸收的有效藥物成分減少，從而影響藥物治療的效果。專業(yè)醫(yī)護人員不能對新患者使用neupro，對已經(jīng)使用neupro的患者應(yīng)該根據(jù)用藥指南逐步調(diào)節(jié)用藥劑量?；颊卟荒芡蝗煌Ｖ筺eupro治療，因為突然停止多巴胺受體激動藥的治療會引發(fā)類似抗精神病藥惡性綜合征（neurolepticmalignantsyndrome）或運動不能性危象（akineticcrises）樣癥狀。

22透皮貼劑設(shè)計考慮要點2.1物理化學(xué)特性化學(xué)式：c19h25nos.hci結(jié)構(gòu)式：分子量：315.47

熔點：175-179水溶性：

1.06mg/ml（鹽酸鹽）logp：

4.032.2藥代動力學(xué)

清醒大鼠中進行的基于二室模型的藥動學(xué)分析顯示，rotigotinehydrochloride的中央室消除率為32ml/（kg.min），分布容積約為2.29l/kg。由于本品在胃腸黏膜的廣泛代謝，大鼠的口服生物利用度非常低。給清醒獼猴靜注本