孤啡肽的結(jié)構(gòu)、分布和功能

孤啡肽的結(jié)構(gòu)、分布和功能

單環(huán)腺及其受體是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿拉伯受體系統(tǒng)。廣泛分布于中樞神經(jīng)和外周組織，用于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、尿失眠癥、耳科、水生殖器官廳等系統(tǒng)和疼痛的調(diào)整?，F(xiàn)將近年來關(guān)于孤啡肽的結(jié)構(gòu)、分布和功能方面的研究進(jìn)展綜述如下。1生物活性的成巖改造孤啡肽一級(jí)結(jié)構(gòu)類似于κ受體的內(nèi)源性配體—強(qiáng)啡肽A。由17個(gè)氨基酸殘基組成,N-端的4個(gè)殘基(FGGF)對(duì)維持其生物活性十分重要。N端2~4位氨基酸與其它已知內(nèi)源性阿片肽的相應(yīng)位置完全相同。其具體結(jié)構(gòu)為F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q-OH。2丘腦及邊緣系統(tǒng)從端腦到脊髓中均有孤啡肽受體分布,但以下丘腦及邊緣系統(tǒng)含量最豐富。在外周的分布主要見于胃腸道、脾、白細(xì)胞。此外,血管平滑肌細(xì)胞、心房內(nèi)皮細(xì)胞、卵巢、胎兒腎等也有較高分布。3孤啡肽的生物學(xué)功能孤啡肽受體的廣泛分布提示它可能參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。盡管孤啡肽及其受體OLR1分別與阿片類及其受體分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)相似,但是孤啡肽的生物學(xué)功能與阿片類存在很大差別。有學(xué)者稱其為抗阿片肽。3.1孤啡肽的釋放機(jī)理孤啡肽可以促進(jìn)大鼠水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng),同時(shí)增加探索行為;納絡(luò)酮不能抑制這種作用,而多巴胺受體阻斷劑和安定可以抑制,說明孤啡肽是通過增加多巴胺的釋放來促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的。但也有學(xué)者認(rèn)為孤啡肽在橫核抑制多巴胺的釋放,從而抑制運(yùn)動(dòng)。3.2內(nèi)源性統(tǒng)一算法腦室內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射孤啡肽可產(chǎn)生與內(nèi)源性嗎啡和腦啡肽相似的效應(yīng),引起鼠的心率和心輸出量降低;平均動(dòng)脈壓及外周阻力下降,并且降壓效應(yīng)呈劑量依賴性。3.3腦室注射清醒大鼠靜脈注射孤啡肽后尿量大大增加,同時(shí)尿鈉降低;腦室注射則產(chǎn)生利尿或抗利尿作用。內(nèi)源性孤啡肽可能有中樞性調(diào)節(jié)水平衡的作用,最終調(diào)節(jié)了動(dòng)脈壓,因此有望成為一種有臨床應(yīng)用前景的利尿劑。3.4孤啡肽和olr1對(duì)小鼠空間定位的影響缺失OLR1受體的成年小鼠,長期噪音處理后,聽力不能完全恢復(fù)。OLR1基因被敲除的小鼠對(duì)空間定位的注意力增強(qiáng),因此也提示孤啡肽或OLR1在機(jī)體對(duì)空間定位的調(diào)節(jié)中起作用。此外,在適當(dāng)?shù)谋茡p傷后OLR1基因敲除的小鼠不能充分恢復(fù)其聽力,但在同樣情況下正常小鼠卻能充分恢復(fù)其聽力,說明孤啡肽可能參與聽力系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。3.5影響免疫系統(tǒng)的因素孤啡肽可抑制鼠脾的自然殺傷細(xì)胞的活動(dòng)。3.6-羥色胺及病理雙標(biāo)對(duì)植物群落的影響①促進(jìn)催乳素和生長激素的釋放:側(cè)腦室注射孤啡肽可以產(chǎn)生劑量依賴性催乳素和雄性大鼠生長激素的分泌,這種作用和其他阿片肽的作用類似;②抑制β-內(nèi)啡肽的釋放:孤啡肽在下丘腦基底中線部的弓狀核通過激活內(nèi)向矯正通道的一個(gè)亞基,抑制β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元、A12多巴胺和GnRH神經(jīng)分泌細(xì)胞,說明孤啡肽能調(diào)節(jié)下丘腦—垂體軸;③抑制多巴胺的釋放,導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁癥:孤啡肽以劑量依賴方式抑制伏核多巴胺的釋放。有文獻(xiàn)報(bào)道,孤啡肽可抑制5-羥色胺及多巴胺等遞質(zhì)的釋放與運(yùn)轉(zhuǎn),導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁癥。產(chǎn)后抑郁患者EPDS(愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表)總分與孤啡肽水平顯著正相關(guān),而與5-羥色胺及多巴胺等水平顯著負(fù)相關(guān),表明血孤啡肽水平越高,EPDS評(píng)分越高,而5-羥色胺及多巴胺水平越低,說明這三種神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁的發(fā)生及發(fā)展都密切相關(guān);④與圍產(chǎn)期缺血缺氧有關(guān):宮內(nèi)缺血缺氧10、20min的新生鼠較正常新生鼠Apgar評(píng)分顯著下降,下丘腦及外周血孤啡肽的含量顯著升高,且升高程度與缺血缺氧時(shí)間呈正相關(guān),提示孤啡肽與圍產(chǎn)期缺血缺氧的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān);⑤與子宮內(nèi)膜異位癥不孕有關(guān):子宮內(nèi)膜異位癥不孕婦女血漿孤啡肽含量顯著高于非子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)照組及正常組,提示孤啡肽的升高與子宮內(nèi)膜異位癥及不孕的發(fā)生密切相關(guān);⑥對(duì)陽痿治療作用:麻醉狀態(tài)的貓海綿體內(nèi)注射孤啡肽0.3~30nmol可產(chǎn)生能與“抗萎三合一”(罌粟堿、酚妥拉明和前列腺E1)類似的劑量依賴性海綿體內(nèi)壓和陰莖長度增加,且起效快,海綿體內(nèi)峰壓和總反應(yīng)較短,而對(duì)全身血壓的影響較小,因此可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的延長陰莖勃起持續(xù)時(shí)間的作用。3.7影響疼痛和調(diào)節(jié)的影響3.7.1患者血漿孤啡肽含量變化有研究發(fā)現(xiàn)伴有疼痛的疾病患者血漿孤啡肽水平成倍增加,疼痛持續(xù)時(shí)間長者,增加更明顯,提示孤啡肽可能參與了疼痛產(chǎn)生的病理過程。最新研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜異位癥伴重度疼痛患者血漿孤啡肽含量較正常對(duì)照組明顯升高,且重度疼痛組高于輕度疼痛組。當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥患者孤啡肽含量異常升高時(shí),通過其受體的介導(dǎo),產(chǎn)生致痛敏作用,使痛閾降低,導(dǎo)致疼痛的發(fā)生。這一作用途徑可能是子宮內(nèi)膜異位癥伴疼痛發(fā)生、發(fā)展的又一重要原因。3.7.2孤啡肽在特殊阿片受體中的作用孤啡肽對(duì)痛覺的調(diào)節(jié)作用呈雙向性。最初研究發(fā)現(xiàn),腦室注射孤啡肽,可呈劑量依賴地導(dǎo)致小鼠痛敏,而且可拮抗專一阿片受體激動(dòng)劑和雌激素、電針的鎮(zhèn)痛作用。進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn),孤啡肽在脊髓以上水平(腦室)注射可引起痛敏并可拮抗鎮(zhèn)痛,而在脊髓水平(脊髓蛛網(wǎng)膜下腔)注射則表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛,并可促進(jìn)和協(xié)同嗎啡或100Hz電針鎮(zhèn)痛。孤啡肽在外周感染時(shí)也起到鎮(zhèn)痛作用。孤啡肽的鎮(zhèn)痛作用并不是通過與經(jīng)典阿片受體結(jié)合而引起的,有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)孤啡肽鎮(zhèn)痛產(chǎn)生耐受的大鼠,對(duì)嗎啡并不產(chǎn)生耐受。孤啡肽在脊髓水平是通過抑制神經(jīng)信號(hào)傳遞來調(diào)節(jié)痛覺。脊髓半橫切的動(dòng)物標(biāo)本上,電刺激一側(cè)背根可引起對(duì)側(cè)腹根電位,低強(qiáng)度的刺激可引起兩種A纖維介導(dǎo)的神經(jīng)元組的興奮性突觸后電位(EPSP)重迭,高強(qiáng)度的刺激可引起C纖維介導(dǎo)的神經(jīng)元組的EPSP延遲。孤啡肽對(duì)這3種神經(jīng)元組引起的EPSP均可