新版GMP解析及應(yīng)對(duì)國(guó)際檢查

在藥品生產(chǎn)中如何實(shí)施GMP管理和應(yīng)對(duì)國(guó)際檢查1整理ppt本資料由藥智網(wǎng)收集整理2整理pptⅠGMP簡(jiǎn)介1GMP的根本內(nèi)容2重要性3國(guó)內(nèi)外推廣實(shí)施情況3整理pptⅡ符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)組織形式設(shè)計(jì)和人員素質(zhì)要求1組織中運(yùn)作特點(diǎn)〔應(yīng)有質(zhì)量、生產(chǎn)、工程設(shè)備、物料控制、行政管理、研發(fā)、銷售和財(cái)務(wù)等八條線〕2人員的學(xué)歷要求3人員的經(jīng)歷要求4如何組織GMP培訓(xùn)4整理pptⅢ硬件管理1廠房設(shè)施方面2設(shè)備方面3物料如何控制5整理pptⅣ軟件管理1建立一個(gè)良好的質(zhì)量部〔組織網(wǎng)絡(luò)和人才〕2生產(chǎn)管理中如何防止污染和混藥3銷售人員應(yīng)具備的品質(zhì)4運(yùn)行驗(yàn)證管理的方法6整理pptⅤ應(yīng)對(duì)國(guó)際?GMP?檢查1

國(guó)際主要藥品管理機(jī)構(gòu)的介紹

美國(guó)FDA、歐洲EDQM、澳大利亞TGA7整理pptⅤ應(yīng)對(duì)國(guó)際?GMP?檢查2國(guó)際GMP與我國(guó)GMP的比較序號(hào)內(nèi)容國(guó)際GMP中國(guó)GMP1質(zhì)量管理體系建立全員參與的、有效的質(zhì)量管理體系，與ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2質(zhì)量管理部門(mén)職責(zé)更權(quán)威，更具體，與質(zhì)量有關(guān)的文件均要由質(zhì)量管理部門(mén)審核批準(zhǔn)。（2.12/3.12）直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)，但職權(quán)不細(xì)，且在企業(yè)的權(quán)威實(shí)質(zhì)上較差。3原料藥生產(chǎn)Q7a專門(mén)為API生產(chǎn)而制訂的GMP，并對(duì)API作了定義和分類（1.2/1.3）沒(méi)有單獨(dú)的規(guī)范，僅在“附錄四”中體現(xiàn)。4產(chǎn)品質(zhì)量審核要求定期自檢(InternalAudits/SelfInspection)和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行審核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只規(guī)定自檢（SelfInspection)，審核為自檢的更高級(jí)活動(dòng)。8整理pptⅤ應(yīng)對(duì)國(guó)際?GMP?檢查2國(guó)際GMP與我國(guó)GMP的比較序號(hào)內(nèi)容國(guó)際GMP中國(guó)GMP5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)驗(yàn)證有要求（5.4）目前暫無(wú)硬性規(guī)定。這方面國(guó)內(nèi)企業(yè)普遍較差。6起始物料應(yīng)明確規(guī)定該API的起始物料及引入步驟（1.3），即工藝驗(yàn)證的起點(diǎn)。無(wú)規(guī)定。7適用范圍適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以后的步驟，范圍明確。藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程，原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。定義不夠清晰明確。9整理pptⅤ應(yīng)對(duì)國(guó)際?GMP?檢查3國(guó)際?GMP?檢查中應(yīng)注意的一些問(wèn)題3.1應(yīng)配備一名合格的翻譯人員或檢查協(xié)調(diào)人〔IC，InspectionCoordinator〕3.2申報(bào)文件與現(xiàn)場(chǎng)一致性3.3儀器校驗(yàn)3.4簽名3.5記錄3.6檢查時(shí)可以做的事情3.7檢查中不可以做的事情3.8檢查時(shí)檢查員可以看的內(nèi)容3.9檢查時(shí)檢查員不可以看〔企業(yè)可以拒絕〕的內(nèi)容10整理pptVI中國(guó)?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?

修訂版內(nèi)容變化介紹11整理ppt摘要GMP修訂后的一般原那么變化藥品潔凈級(jí)別劃分及無(wú)菌作業(yè)要求方面的變化12整理ppt一、GMP修訂后的一般原那么變化13整理ppt1．將符合注冊(cè)要求定為遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)的根本目的第二條本標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)行控制和管理的根本要求，目的是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、過(guò)失的風(fēng)險(xiǎn)。第七條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊(cè)中有關(guān)平安、有效和質(zhì)量的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行發(fā)放的全過(guò)程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不讓患者承受平安、療效和質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。14整理ppt1．將符合注冊(cè)要求定為遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)的根本目的注冊(cè)批準(zhǔn)要求包括：工藝、處方、關(guān)鍵控制參數(shù)、鐘控及成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、原輔料包材、成品儲(chǔ)存于運(yùn)輸條件等15整理ppt2．強(qiáng)化質(zhì)量管理體系,首次提出質(zhì)量保證的概念參照WHO及歐盟GMP，提出質(zhì)量管理體系的要求明確質(zhì)量管理、質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制；明確質(zhì)量管理范圍：將符合注冊(cè)要求作為本標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的宗旨，而不是僅僅是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；要求企業(yè)的質(zhì)量工作圍繞質(zhì)量目標(biāo)進(jìn)行；界定質(zhì)量保障應(yīng)包含GMP及本標(biāo)準(zhǔn)以外的其因素；16整理ppt2．強(qiáng)化質(zhì)量管理體系,首次提出質(zhì)量保證的概念彼此關(guān)系：質(zhì)量管理質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制17整理ppt3.動(dòng)態(tài)的GMP要求潔凈廠房的級(jí)別將與WHO的GMP一致，由98版的只是靜態(tài)監(jiān)測(cè)變?yōu)閯?dòng)靜結(jié)合；強(qiáng)調(diào)變更控制、偏差管理、年度產(chǎn)品回憶、批放行管理、驗(yàn)證狀態(tài)維持、預(yù)防維修等SFDA的飛行檢查要求廠家時(shí)刻滿足GMP要求18整理ppt4．強(qiáng)化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵崗位上人員職責(zé)，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人質(zhì)量否決權(quán)主要表達(dá)在：審核并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供給商；批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；確保所有重大偏差已經(jīng)過(guò)調(diào)查并得到及時(shí)處理；19整理ppt4．強(qiáng)化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵崗位上人員職責(zé)，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人關(guān)鍵崗位人員包括關(guān)鍵人員包括：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和藥品放行責(zé)任人；產(chǎn)品放行責(zé)任人相當(dāng)于歐盟GMP中的QP〔QualifiedPerson)和日本GMP中的〔LicensedPharmacist〕20整理ppt5.增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的管理要求根本要求：為防止因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)必須正確界定、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制。委托方和受托方必須簽訂書(shū)面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須明確說(shuō)明藥品放行責(zé)任人在批準(zhǔn)放行銷售每一批產(chǎn)品時(shí)，如何履行其全部職責(zé)。應(yīng)有書(shū)面合同，說(shuō)明委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的所有活動(dòng)，包括在技術(shù)或其它方面擬采取的任何變更，均應(yīng)符合有關(guān)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求21整理ppt5.增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的管理要求。對(duì)委托方、受托方及合同的內(nèi)容都有明確的要求；中國(guó)的現(xiàn)狀與日本藥事法規(guī)修訂前的現(xiàn)狀類似，一但新藥證書(shū)持有者與生產(chǎn)廠相剝離，委托加工才能真正變成一產(chǎn)業(yè)22整理ppt6.強(qiáng)調(diào)供給商的審計(jì)與批準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)原輔料應(yīng)從有資質(zhì)的生產(chǎn)商中購(gòu)置供給商選擇：必須按規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的供給商處采購(gòu)；應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購(gòu)置〔112條〕供給商變更：物料供給商應(yīng)相對(duì)固定，改變物料供給商應(yīng)按書(shū)面規(guī)程對(duì)新的供給商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)和質(zhì)量評(píng)估，必要時(shí)，還應(yīng)對(duì)藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)。改變?cè)系纳a(chǎn)商還應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定。〔112條〕23整理ppt7.驗(yàn)證局部已明確要求驗(yàn)證狀態(tài)的維持、要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)采取經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證狀維持的要求表達(dá)在：要求關(guān)鍵工藝進(jìn)行定期再驗(yàn)證；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品；關(guān)鍵因素變更時(shí)要考慮再驗(yàn)證；應(yīng)書(shū)面承諾驗(yàn)證狀態(tài)維持；再驗(yàn)證方案要考慮產(chǎn)品年度回憶；24整理ppt7.驗(yàn)證局部已明確要求驗(yàn)證狀態(tài)的維持、要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)采取經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝根據(jù)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素，提出增加的驗(yàn)證要求：廠房及公用設(shè)施和定制設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ〕；清潔驗(yàn)證；計(jì)算機(jī)及自控系統(tǒng)的驗(yàn)證；25整理ppt8．推薦了一些適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段，管理措施以防止交叉污染。第二百一十四條強(qiáng)調(diào)：采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；枯燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有空氣過(guò)濾器，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)防止使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并效果的清潔和去污染規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；26整理ppt9.對(duì)GMP的具體實(shí)施提出了很多細(xì)節(jié)方面的要求,使其更有可操作性人員職責(zé)；培訓(xùn)；GMP文件〔如工藝規(guī)程等〕；實(shí)驗(yàn)室管理；取樣留樣；供給商的評(píng)估審計(jì)——等等27整理ppt二、藥品潔凈級(jí)別劃分及無(wú)菌作業(yè)要求方面的變化28整理ppt98版GMP與修訂版草稿比較

靜態(tài)動(dòng)態(tài)等級(jí)

塵粒最大允許數(shù)/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定CleanlinessclassificationandlimitinChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建議限度等級(jí)空氣樣品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接觸碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修訂版空氣局部修訂版微生物局部29整理ppt主要差距潔凈級(jí)別的劃分

98GMP有30萬(wàn)級(jí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)

98GMP只有靜態(tài)檢測(cè)微生物合格指標(biāo)修訂版的微生物檢測(cè)都是動(dòng)態(tài)指標(biāo)，有些要求比

98版的動(dòng)態(tài)要求還要嚴(yán)30整理ppt相應(yīng)的劑型要求98版非無(wú)菌制劑要求：非無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無(wú)菌檢查工程的制劑。

(1)100,000級(jí)：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序;除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

(2)300,000級(jí)：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；

口服固體藥品的暴露工序；

表皮外用藥品暴露工序；

直腸用藥的暴露工序。

(3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同修訂版非無(wú)菌制劑要求:修訂版GMP對(duì)非無(wú)菌制劑的要求：口服液體、固體、腔道用藥〔含直腸用藥〕、表皮外用藥品暴露工序及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，可參照“無(wú)菌藥品〞附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的靜態(tài)要求設(shè)置。31整理ppt無(wú)菌作業(yè)要求方面的差距比照98版GMP修訂版GMP眼劑為非無(wú)菌制劑眼劑為無(wú)菌制劑只是對(duì)不同無(wú)菌作業(yè)的潔凈級(jí)別進(jìn)行了一般性的規(guī)定對(duì)各種無(wú)菌作業(yè)從人員、設(shè)備、工藝、物料及檢驗(yàn)角度提出了具體要求32整理pptVII國(guó)際審計(jì)、注冊(cè)和認(rèn)證中

質(zhì)量體系〔QA和QC〕，設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)、物料和包裝系統(tǒng)中常用的SOP33整理pptQualitySystem質(zhì)量系統(tǒng)（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理規(guī)程（內(nèi)含：⑴標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的制定；⑵各項(xiàng)文件的制定和控制；⑶現(xiàn)場(chǎng)主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的記錄實(shí)踐（包括：批記錄的制定、分發(fā)和控制，見(jiàn)22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人員培訓(xùn)規(guī)程（附記錄）4Changecontrolprocedure變化的控制規(guī)程5Deviationhandlingprocedure偏差處理規(guī)程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)質(zhì)量管理系統(tǒng)（組織結(jié)構(gòu)和職能）34整理ppt7Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中間體放行規(guī)程8Finalproductreleaseprocedure產(chǎn)品放行規(guī)程9Qualityriskmanagementprocedure質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程10Selfinspectionandinternalauditprogram自檢和內(nèi)部審計(jì)提綱11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)驗(yàn)證管理規(guī)程（包括工藝驗(yàn)證）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品處理規(guī)程35整理ppt13Productrecallmanagementprocedure產(chǎn)品回收管理規(guī)程14Productreturnmanagementprocedure產(chǎn)品退貨管理規(guī)程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供應(yīng)商審批和審計(jì)管理規(guī)程16Handlingofmarketcomplaints市場(chǎng)投訴處理17Annualproductreview年度產(chǎn)品評(píng)審18Responsibilitiesandjobdescription工作人員職責(zé)19Personalhealthandhygiene個(gè)人衛(wèi)生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顧問(wèn)和合同合作者的確證36整理ppt21Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem儀器校正管理和校正系統(tǒng)錯(cuò)誤的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批記錄的制定、分發(fā)和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certificateofanalysis規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)規(guī)程、一般實(shí)驗(yàn)規(guī)程和分析證書(shū)的制定25Handlingofretentionsamples保留樣品的處理26Handlingofstandard標(biāo)準(zhǔn)的處理27Handlingofoutofspecificationlaboratoryresults實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不合規(guī)定的處理28Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods穩(wěn)定性研究和制成品的再試期和失效期37整理ppt29Samplingprocedureforrawmaterial,packingmaterialsandfinishedgoods原輔料、包裝材料和成品的取樣規(guī)程30Laboratoryequipmentcalibrationandpreventivemaintenance實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的矯正和預(yù)防維護(hù)31Analyticalmethodvalidation分析方法的驗(yàn)證32Validationandhandingofcomputerizedsystem計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證和處理33Handlingoflaboratoryrawdata檢驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)的處理34Handlingofreagentsandstandard試劑和標(biāo)準(zhǔn)的處理35Handlingofsamplefortesting受試樣品的處理36Rawmaterialspecification原輔料的規(guī)格38整理pptFacility、equipmentandproduction設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)37Identificationofroom/equipment潔凈房間和設(shè)備的確認(rèn)37Qualificationprocedure確認(rèn)程序39ExecutionofQualificationprotocols確認(rèn)方案的執(zhí)行40Re-qualificationofEquipmentandhandlingofre-qualificationfai