某藥業(yè)集團產(chǎn)品說明書：氯沙坦鉀片

PAGE1核準日期：2008年06月16日緩寧（氯沙坦鉀片說明書）請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：氯沙坦鉀片英文名稱：LosartanPotassiumTablets漢語拼音：LüshatanjiaPian【成份】本品主要成份為：氯沙坦鉀，其化學名稱為2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1/-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽?；瘜W結構式：分子式：C22H22ClKN6O分子量：461.01【性狀】本品薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！具m應癥】本品適用于治療原發(fā)性高血壓。【規(guī)格】50mg【用法用量】本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。本品可與或不與食物同時服用。對大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg可產(chǎn)生進一步的降壓作用。對血管容量不足的病人（例如應用大劑量利尿劑治療的病人），可考慮采用每天一次25mg的起始劑量（見注意事項）。對老年病人或腎損害病人包括透析的病人，不必調整起始劑量。對有肝功能損害病史的病人應考慮使用較低劑量（見注意事項）?！静涣挤磻繃馀R床試驗發(fā)現(xiàn)本品耐受性良好；不良反應輕微且短暫，一般不需終止治療。應用本品總的不良反應發(fā)生率與安慰劑類似。在對原發(fā)性高血壓的臨床對照研究中，發(fā)生率≥1%，與藥物有關、發(fā)生率比安慰劑高的唯一不良反應是頭暈。另外，不足1%的病人發(fā)生與劑量有關的體位性低血壓。盡管皮疹在對照臨床試驗中的發(fā)生率較安慰劑低，但也有個別報導。根據(jù)國外的資料，在這些原發(fā)性高血壓的臨床雙盲對照研究中，應用本品后，不論是否與藥物有關，發(fā)生率在1%及以上的不良反應有：氯沙坦鉀片（n=2085）空白片（n=535）全身腹痛1.71.7乏力/疲勞3.83.9胸痛1.12.6水腫/腫脹1.71.9心血管系統(tǒng)心悸1.00.4心動過速1.01.7消化系統(tǒng)腹瀉1.91.9消化不良1.11.5惡心1.82.8肌肉骨骼系統(tǒng)背痛1.61.1肌肉痙攣1.01.1神經(jīng)/精神系統(tǒng)頭暈4.12.4頭痛14.117.2失眠1.10.7呼吸系統(tǒng)咳嗽3.12.6鼻充血1.31.1咽炎1.52.6竇性失調1.01.3上呼吸道感染6.55.6除上述不良事件外，臨床研究中至少兩個病人/受試者使用氯沙坦后發(fā)生潛在的嚴重不良事件或發(fā)生率<1%的其他不良事件如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關系：全身：面部浮腫，發(fā)熱，體位性低血壓，昏厥;心血管系統(tǒng)：心絞痛，二度房室傳導阻滯，心血管意外，低血壓，心肌梗塞，心率不齊包括心房顫動，心悸，竇性心動過緩，心動過速，室性心動過速，心室顫動;消化系統(tǒng)：食欲減退，便秘，牙痛，口干，胃腸脹氣，胃炎，嘔吐;血液系統(tǒng)：貧血;代謝：痛風;骨骼肌肉系統(tǒng)：臂痛，髖部疼痛，關節(jié)腫脹，膝痛，骨骼肌肉痛，肩痛，僵硬，關節(jié)痛，關節(jié)炎，纖維肌痛，肌無力;神經(jīng)/精神系統(tǒng)：焦慮，焦慮癥，共濟失調，意識模糊，抑郁，夢異常，感覺遲鈍，性欲降低，記憶力減退，偏頭痛，神經(jīng)過敏，感覺異常，外周神經(jīng)病，恐懼癥，睡眠異常，嗜睡，震顫，眩暈;呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統(tǒng)充血；皮膚：脫發(fā)，皮炎，皮膚干燥，瘀癍，紅癍，潮紅，光敏感，搔癢，皮疹，出汗，蕁麻疹；特殊感覺：視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結膜炎，味覺錯倒，耳鳴，視敏度下降，；泌尿生殖系統(tǒng)：陽痿，夜尿癥，尿頻，尿道感染。在高血壓伴左心室肥厚患者中進行的一項對照臨床試驗中，本品通常可很好耐受。最常見與藥物有關的不良反應是頭暈、乏力/疲勞和眩暈。在LIFE研究中，在基線時無糖尿病的病人中，氯沙坦鉀組新發(fā)生糖尿病的發(fā)生率較阿替洛爾組低（分別為242位比320位，P<0.001）。因為本研究中無安慰劑組，還不清楚此結果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應。在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進行的一項對照臨床試驗中，本品通?？珊芎媚褪?。最常見與藥物有關的不良反應是乏力/疲勞，頭暈，低血壓和高血鉀癥（見注意事項，低血壓和電解質/體液平衡失調。）本品上市后已報告的其他不良反應包括：過敏反應：血管性水腫（包括導致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及/或面、唇、咽和/或舌腫脹）在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制劑在內的其他藥物而發(fā)生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克—舍恩萊因（亨-舍二氏）紫癜已有極少報道。胃腸道反應：肝炎（少有報道），肝功能異常，嘔吐。血液系統(tǒng)：貧血，血小板減少（少有報道）。肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛，關節(jié)痛。神經(jīng)/精神系統(tǒng)：偏頭痛，癲癇大發(fā)作，味覺障礙。呼吸系統(tǒng)：咳嗽皮膚：尋麻疹，瘙癢，紅皮病。高鉀血癥和低鈉血癥已有報道。國內有一例與藥物有關的不明原因死亡的自發(fā)報告。實驗室檢查結果在原發(fā)性高血壓臨床對照試驗中，很少有應用本品的病人在實驗室參數(shù)方面出現(xiàn)臨床上有重要意義的變化。1.5%的病人出現(xiàn)高鉀血癥（血清鉀>5.5mEq/L）。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中進行的一項臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9%和3.4%的病人出現(xiàn)高鉀血癥（見注意事項，低血壓及電解質/體液平衡失調）。ALT的升高較罕見，并在停藥后恢復正常。肌酐，血尿素氮；在原發(fā)性高血壓病人中，單獨使用本品有不到0.1%的病人觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。血紅蛋白和紅細胞壓積：在單獨用本品治療的病人中經(jīng)常出現(xiàn)血紅蛋白和紅細胞壓積的輕度下降（分別平均下降約0.11%g和0.09%體積），但很少有臨床重要性，沒有病人因為貧血而終止服藥。肝功能檢查：偶爾有肝臟酶和/或血清膽紅素升高。在單獨用本品治療的原發(fā)性高血壓病人中，一個病人（〈0.1%〉由于這些實驗室不良反應而停止服藥?！窘伞繉Ρ酒啡魏纬煞诌^敏者禁用?！咀⒁馐马棥窟^敏反應：血管性水腫。見不良反應低血壓及電解質/體液平衡失調血容量不足的病人（例如應用大劑量利尿藥治療的病人），可發(fā)生癥狀性低血壓。在使用本品治療前應該糾正這些情況，或使用較低的起始劑量。（見用法用量）。應當注意，在腎功能不全，伴或不伴有糖尿病的患者中常見電解質平衡失衡。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中進行臨床研究，氯沙坦鉀治療組高鉀血癥的發(fā)生率較安慰劑組高；然而，幾乎沒有患者因高鉀血癥中斷治療（見不良反應和實驗室檢查結果）。肝功能損害藥代動力學資料表明，肝硬化病人氯沙坦的血漿濃度明顯增加，故對有肝功能損害病史的病人應該考慮使用較低劑量（見用法用量）。腎功能損害由于抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，已有關于敏感個體出現(xiàn)包括腎衰在內的腎功能的變化的報導；停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復。對于腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的病人（如嚴重的充血性心力衰竭病人），應用血管緊張素轉換酶抑制劑治療可引起少尿和/或進行性氮質血癥以及（罕有）急性腎功能衰竭和/或死亡。使用氯沙坦治療也有類似報道。對于雙側腎動脈狹窄或只有單側腎臟而腎動脈狹窄的病人，影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的其他藥物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有類似的報導。停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復。【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥當孕婦在懷孕中期和后期用藥時，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可引起正在發(fā)育的胎兒損傷，甚至死亡。當發(fā)現(xiàn)懷孕時，應該盡早停用本品。盡管沒有懷孕婦女使用本品的經(jīng)驗，但使用氯沙坦鉀進行的動物研究已證明有胎兒及新生兒損傷和死亡，其機制被認為是通過藥物介導而對腎素-血管緊張素系統(tǒng)作用所致。人類胎兒從懷孕中期開始的腎灌注，取決于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的發(fā)育。因此，如果在懷孕的中期和后期應用本品，對胎兒的危險會增加。哺乳期婦女用藥尚不知道氯沙坦是否經(jīng)人乳分泌。由于許多藥物可經(jīng)人乳分泌，而對哺乳嬰兒產(chǎn)生不良作用。故應該從對母體重要性的考慮來決定是停止哺乳還是停用藥物?！緝和盟帯繃獾脑囼烇@示在年齡>1個月至16歲的高血壓兒童中本品具有抗高血壓作用。來自于足夠的兒童及成人對照研究和在兒童中使用的文獻報道的證據(jù)都支持本品在這些年齡組的運用。對國外50例高血壓兒童，年齡在>1個月至<16歲，每天一次口服氯沙坦劑量約為0.54-0.77mg/Kg（平均劑量），進行氯沙坦的藥代動力學研究。在所有年齡組，氯沙坦均形成活性代謝物?？偟膩碚f，氯沙坦和它的活性代謝物的藥代動力學在所研究的各年齡組之間相似，與已有的成人藥代動力學數(shù)據(jù)一致。一項由177例年齡在6-16歲的高血壓兒童參加的國外臨床研究，體重≥20Kg至<50Kg的病人，每天服用2.5，25或50mg的氯沙坦，體重≥50Kg的病人每天服用5，50或100mg的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血壓，并呈劑量相關性。在所有的亞組人群（例如：年齡，tanner分期，性別，種族）均觀察到氯沙坦的劑量相關性。然而所研究的最低劑量，2.5mg和5mg，相當于平均每天0.7mg/Kg的劑量，并沒有表現(xiàn)出與其他劑量一致的抗高血壓作用。在這項研究中，本品通常耐受性良好。對于能吞咽片劑，體重在≥20Kg至<50Kg的病人，推薦劑量為每天一次25mg。最大劑量可以增加到每天一次50mg。對于體重>50Kg的病人，起始劑量為每天一次50mg。最大劑量可以增加到每天一次100mg。對血管容量不足的兒童病人，在服用本品前應該糾正這些狀況。兒童病人的不良事件情況與成人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相似。不推薦在腎小球率過濾<30ml/min/1.73m2的兒童，肝臟受損的兒童中使用本品。由于沒有在新生兒中使用的數(shù)據(jù)，也不推薦使用本品?！纠夏暧盟帯吭谂R床研究中本品的有效性和安全性沒有年齡差異?！舅幬锵嗷プ饔谩吭谂R床藥動學的研究中，已確認和氫氯噻嗪，地高辛，華法林，西米替丁，苯巴比妥，酮康唑和紅霉素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報道利福平和氟康唑可降低活性代謝產(chǎn)物水平。這些相互作用的臨床結果還沒有得到評價。與其他抑制血管緊張素Ⅱ及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥（如：螺內酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），補鉀劑，或含鉀的鹽代用品合用時，可導致血鉀升高。與其他影響鈉排泄的藥物一樣，鋰的排泄可能會減少，因此如果鋰鹽和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用，應仔細監(jiān)測鋰鹽水平。非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑（COX-2抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的抗高血壓作用可能會被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。對一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑治療的有腎功能損害的病人，同時服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可能導致進一步的腎功能損害。這些作用通常是可逆的。【藥物過量】關于人類用藥過量的資料很少。用藥過量最可能的表現(xiàn)將是低血壓和心動過速。由于副交感神經(jīng)（迷走神經(jīng)）的興奮，可發(fā)生心跳過緩。如果發(fā)生癥狀性低血壓，應該給予支持療法。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物都不能通過血液透析而清除?！舅幚矶纠怼孔饔脵C制血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質，為強效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過程中起主要作用，血管緊張素Ⅱ在多種組織內與AT1受體結合（如血管平滑肌，腎上腺，腎臟和心臟），產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內的多種重要的生物學效應。同時，它還能夠刺激平滑肌細胞增殖。已證實另一種血管緊張素Ⅱ受體亞型為AT2，但它對于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。氯沙坦為合成的、強效口服活性藥物。結合試驗和藥理學生物檢測證明它能與AT1受體選擇性結合。體內外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物（E-3174）可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素Ⅱ所產(chǎn)生的相應的生理作用。與其他肽類的血管緊張素Ⅱ拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。氯沙坦可選擇性的作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶（激肽酶Ⅱ）。所以，與阻斷AT1受體無直接關系的作用如緩激肽介導的效應或水腫（氯沙坦1.7%安慰劑1.9%）與氯沙坦無關。毒理研究雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248mg/kg（6744mg/m2）（是推薦的成人每天最大劑量的1124倍）。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000mg/kg（3000mg/m2）和2000mg/kg（11800mg/m2），分別是推薦成人（按50kg體重計算）每天最大劑量的500倍和1000倍。通過對猴子進行三個月，大鼠和狗進行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗來評價氯沙坦鉀的潛在毒性，未發(fā)現(xiàn)會阻礙在治療劑量水平上服藥。給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時間分別達105周和92周時，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。體外堿洗脫實驗和染色體畸變試驗表明，使用相當于人用推薦治療劑量所能達到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品對生殖能力有影響。氯沙坦鉀對大鼠胚胎和新生兒會產(chǎn)生不良反應，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度較高?！舅幋鷦恿W】吸收：本品口服吸收良好，經(jīng)首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物；生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時及3-4小時達到峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。分布：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結合率≥99%，主要是與白蛋白結合。氯沙坦的分布容積為34升，在大鼠體內進行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。代謝：靜脈注射或口服氯沙坦后，約14%的劑量會轉化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射或口服14C標記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來自