中藥藥劑學(xué)- 注射劑課件

中藥注射劑的質(zhì)量控制

一、中藥注射劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目與方法（一）雜質(zhì)或異物檢查（二）安全性檢查（三）所含成分的檢測(cè)二、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論（一）澄明度問題（二）刺激性問題（三）療效問題三、中藥注射劑的指紋圖譜（一）雜質(zhì)或異物檢查1、可見異物檢查：2、不溶性微粒3、pH值檢查：4.0～9.0之間4、重金屬一般不得超過10×10-65、砷鹽5×10-66、有關(guān)物質(zhì)（二）安全性檢查1、異常毒性2、過敏反應(yīng)3、溶血與凝聚4、熱原與內(nèi)毒素5、無菌6、滲透壓摩爾濃度（三）所含成分的檢測(cè)1.方法（1）采用生物檢定的方法，利用藥物的療效或藥理作用（例如：抗菌、瀉下、強(qiáng)心、升壓、降壓、降血糖、收縮子宮、止咳、平喘、祛痰等）加以控制；（2）選擇通常認(rèn)為有生理活性的物質(zhì)（如：生物堿、黃酮苷、揮發(fā)油等）作為定性或定量控制的指標(biāo)2.內(nèi)容(1)總固體含量測(cè)定(2)有效成分或有效部位含量測(cè)定(3)指標(biāo)成分含量測(cè)定

3.含量表示方法：以有效成分或有效部位為組分的注射劑含量均以標(biāo)示量的上下限范圍來表示。以凈藥材為組分的注射劑含量以限量表示。含毒性藥味時(shí)，必須確定有毒成分的限量范圍。組分含有化藥的，單獨(dú)測(cè)定化藥的含量，從總固體中扣除，不計(jì)算在含量?jī)?nèi)。中藥注射劑指紋圖譜研究二、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論（一）澄明度問題１、去除雜質(zhì)：２、調(diào)節(jié)藥液PH值：3、采取熱處理冷藏法：加速膠體雜質(zhì)的凝結(jié)濾過。4、合理選用注射劑的附加劑5、超濾技術(shù)（二）刺激性問題1、消除有效成分本身的刺激性可降低藥物濃度、調(diào)整PH值或酌情加止痛劑2、去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、高濃度鉀離子產(chǎn)生刺激性。3、調(diào)整藥液的PH值：產(chǎn)生局部刺激作用。4、調(diào)整藥液滲透壓：等滲溶液。（三）療效問題1、控制原料質(zhì)量：來源、產(chǎn)地、采收、加工炮制等方面的差異。2、調(diào)整劑量?jī)?yōu)化工藝：新技術(shù)、新方法。3、提高有效成分溶解度：增加溶解度的辦法第六節(jié)輸液劑與血漿代用液一、輸液劑的特點(diǎn)與種類二、輸液劑的質(zhì)量要求三、輸液瓶的制備四、輸液劑質(zhì)量問題討論五、血漿代用液一、輸液劑的特點(diǎn)與種類概念：以靜脈滴注方式輸入體內(nèi)的大劑量注射液（除另有規(guī)定外，一般不少100ml）特點(diǎn)：

1)迅速起效，臨床救治危重和急癥病人的主要方式

2)保持穩(wěn)定血藥濃度糾正體內(nèi)水和電解質(zhì)代謝紊亂維持血容量、稀釋毒素、促使毒物排泄調(diào)節(jié)體液酸堿平衡補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、熱量和水分作為抗生素、強(qiáng)心藥、升壓藥的載體使用3.臨床應(yīng)用

電解質(zhì)輸液：氯化鈉、乳酸鈉等營(yíng)養(yǎng)輸液：糖類及多元醇類：補(bǔ)充熱量、體液、消除水腫氨基酸類輸液：危重患者不能口服患者凡命7%復(fù)合氨基酸注射液脂肪乳

4分類：膠體類（血漿代用液）：多糖類、明膠類、高分子聚合物含藥輸液中藥輸液劑二、質(zhì)量要求無菌、無熱原反應(yīng)可見異物、不溶性微粒、含量、色澤符合要求PH值：與血漿相近滲透壓：等滲（等張）或稍偏高無毒性、不得添加任何抑菌劑安全，不引起血象的任何變化及過敏反應(yīng)，不損害肝腎三、輸液劑的制備（一）工藝流程（二）容器與包裝材料處理（三）原輔料的質(zhì)量要求（四）配液與濾過（五）灌封與滅菌(六)質(zhì)量檢查與包裝

原輔料注射用水容器

處理干凈

配液沖洗

質(zhì)量檢查

濾過

灌封

滅菌質(zhì)量檢查包裝一、工藝流程三、容器與包裝材料處理１、輸液瓶質(zhì)量要求：外觀符合規(guī)定處理方法：自動(dòng)沖瓶機(jī)

新瓶：常水洗刷→70℃2％NaOH或3％Na2CO3沖10S→常水→去離子水→膜濾注射用水沖舊瓶:先用清潔液洗2、軟包瓶或袋：3、橡膠塞：用新塞

處理方法：

常水洗→0.2NaOH浸泡2h→常水洗→10％HCl煮1h→常水洗→交換水洗→注射用水煮30min→膜濾注射用水洗硫黃（增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度）氧化鋅、碳酸鈣（填充）硬脂酸（增塑劑）4、隔離薄膜：常用滌綸薄膜或聚丙烯薄膜

處理方法：0.9％NaCl、85％乙醇泡12h→漂洗→注射用水煮或熱壓115℃30min→膜濾注射用水漂洗→浸泡在注射用水中備用5.鋁塑組合蓋（三）原輔料的質(zhì)量要求原料：“供注射用”標(biāo)準(zhǔn)用前檢查包裝溶劑：新鮮輔料：活性炭：一級(jí)針劑用活性炭（四）配液與濾過

器具：不銹鋼配液桶（罐）

1、濃配法濃配，活性炭處理2、稀配法

活性炭脫色、助濾

用量：0.02～0.5％3、濾過

加壓三級(jí)過濾

藥液砂濾棒

G3垂熔濾球0.65μm或0.8μm微孔濾膜預(yù)濾（五）灌封與滅菌

1、玻璃輸液瓶：

灌注藥液加隔離薄膜塞入橡膠塞軋壓鋁蓋2、塑料輸液袋

灌注藥液排盡袋內(nèi)空氣電熱熔合封口3、滅菌

（1）玻璃輸液瓶：

熱壓滅菌，115℃30min68.7kPa（2）塑料輸液袋

熱壓滅菌，109℃45min或111℃30min高溫高壓水浴滅菌（六）質(zhì)量檢查與包裝

可見異物檢查：生產(chǎn)----全部檢查1、人工2、光電儀不溶性微粒檢查、無菌、熱原檢查含量測(cè)定、pH值、安全性等貼簽，包裝

輸液成品應(yīng)澄明，不得含有可見異物，如白點(diǎn)、渾濁、玻璃屑、纖維、色點(diǎn)及其他異物。

舉例1葡萄糖注射液[處方]注射用葡萄糖50g或100g，注射用水均加至1000。［制法]葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～70%的濃溶液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3.8～4.0活性炭吸附，趁熱過濾加入熱注射用水至1000ml，質(zhì)量檢查熱壓滅菌。四、輸液劑質(zhì)量問題討論（一）存在的問題1.染菌問題2.熱原問題3.可見異物與不溶性微粒的問題（1）原料與附加劑質(zhì)量問題（2）膠塞與輸液容器質(zhì)量問題（3）工藝操作的問題（4）醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題（5）其他：膠塞的硅油污染（二）解決辦法嚴(yán)控原輔料的標(biāo)準(zhǔn)提高膠塞及容器質(zhì)量減少過程污染加強(qiáng)過程管理安置終端過濾器

五、血漿代用液概念：又稱血漿擴(kuò)張劑（plasmaextenders)與血漿等滲而無毒的，用以代替來源受到限制的人血漿的膠體溶液用途：維持血壓或增加血容量，休克或失血質(zhì)量要求：1等滲2無毒性、無蓄積、不發(fā)熱、無發(fā)熱及過敏3血中維持時(shí)間長(zhǎng)，半衰期5-7小時(shí)，不利尿4對(duì)內(nèi)臟和血液功能無不良影響5PH在6-8之間,電解質(zhì)符合要求6無菌無熱原7性質(zhì)穩(wěn)定，價(jià)廉，來源豐富種類：1多糖類：右旋糖漿、淀粉代血漿2蛋白質(zhì)類：變性明膠、氧化明膠3合成高分子化合物類：PVP等４其它：舉例：右旋糖酐注射液（自學(xué)）第八節(jié)粉針劑與其它注射劑一、粉針劑二、混懸液型注射劑三、乳濁液型注射劑（一）概述1含義：注射用無菌粉末天花粉雙黃連

2特點(diǎn)：穩(wěn)定性增加，適用于熱敏或易水解成分3分類：無菌分裝產(chǎn)品凍干產(chǎn)品（二）制法：1、無菌粉末直接分裝法

藥物制備容器處理分裝滅菌理化性質(zhì)、熱穩(wěn)定性、臨界相對(duì)濕度、晶形、松密度空瓶應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，不超過24小時(shí)①高度潔凈②相對(duì)濕度③無菌操作法①耐熱品種應(yīng)用適宜方法滅菌②不耐熱者應(yīng)嚴(yán)格無菌操作2、無菌水溶液冷凍干燥法（1）特點(diǎn)及工藝（2）可能出現(xiàn)的問題及處理辦法

①制品含水量偏高②噴瓶③產(chǎn)品外觀萎縮或成團(tuán)粒液層過厚真空度不夠預(yù)凍溫度過高升華供熱過快預(yù)凍溫度在共熔以下10-20升華溫度不超過共溶點(diǎn)外殼結(jié)構(gòu)致密冷凍工藝加入適量填充劑粉針劑舉例雙黃連粉針劑處方:金銀花2500連翹5000黃芩2500制法:金銀花、連翹提取物10000ml溶液濃配超濾液冷藏超濾濾液調(diào)pH煮沸冷藏黃芩苷粉針劑濃縮凍干分裝二、混懸液型注射劑1含義：不溶性藥物分散于液體分散媒中制成的,供肌內(nèi)或靜脈注射的藥劑2范圍:

無適當(dāng)溶劑可溶解的不溶性固體藥物在水溶液中不穩(wěn)定而制成的水不溶衍生物在機(jī)體內(nèi)定向分布及需要長(zhǎng)效的藥物3.質(zhì)量要求一般注射者<小于15μm，15～20μm顆粒應(yīng)不超過10%；靜脈注射者，2μm以下的顆粒應(yīng)占99%顆粒大小應(yīng)均勻，良好的分散性和通針性應(yīng)無菌無熱原。4.制備選擇合適的溶劑、潤(rùn)濕劑及混懸劑分散方法:微粒結(jié)晶法、機(jī)械粉碎法、溶劑化合物法三、乳濁液型注射劑含義以揮發(fā)油、植物油及脂溶性藥物為原料，加入乳化劑及注射用水經(jīng)乳化而成的可注射給藥的乳濁液

特點(diǎn)某些臟器及淋巴系統(tǒng)定向分布質(zhì)量要求：微粒1-10μm,<1μm輔料：豆磷脂、卵磷脂、合成普流羅尼克F－68制法：乳勻機(jī)乳化鴉膽子油靜脈乳劑（自學(xué)）第九節(jié)眼用溶液劑一、概述二、眼用溶液劑的作用機(jī)理三、質(zhì)量要求四、附加劑五、制法新型注射劑一、概述含義供滴眼、洗眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體藥劑中藥眼用液體制劑分類：水溶液為主，也有膠體溶液和水性混懸液，也可以是固體包裝。滴眼劑：眼部的殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉等全身作用洗眼劑：系指藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用眼內(nèi)注射：供眼周圍組織與眼內(nèi)注射的無菌眼用液體制劑眼用液體制劑在生產(chǎn)與貯存中的規(guī)定一、可加入調(diào)節(jié)滲透壓、pH值、黏度以及增加藥物溶解度和制劑穩(wěn)定的輔料，并可加適宜濃度的抑菌劑和抗氧劑二、滴眼劑應(yīng)與淚液等滲?；鞈倚偷窝蹌┑某两滴锊粦?yīng)結(jié)塊或聚集，經(jīng)振搖應(yīng)易再分散，并應(yīng)檢查沉降體積比。除另有規(guī)定外，每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過10ml。三、洗眼劑屬用量較大的眼用制劑，應(yīng)盡可能與淚液等滲并具有相近的pH值。除另有規(guī)定外，每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過200ml。四、眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑、供外科手術(shù)用和急救用的眼用制劑，均不得加抑菌劑或抗氧劑或不適當(dāng)?shù)木彌_劑，且應(yīng)包裝于無菌容器內(nèi)供一次性使用。五、除另有規(guī)定外，眼用制劑應(yīng)遮光密封貯存。眼用制劑在啟用后最多可使用4周。二、眼用溶液劑的作用機(jī)理（一）眼的藥物吸收途徑

藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)通過角膜和結(jié)膜吸收。注射進(jìn)入結(jié)膜下。

（二）影響藥物眼部吸收的因素1、藥物從眼瞼縫隙的流失

2、藥物經(jīng)外周血管消除

3、藥物的脂溶性與解離度4、刺激性

5、表面張力：張力越小，越有利于接觸。

6、黏度：增加黏度。利于藥物的透過吸收，減少藥物的刺激。

三、附加劑1、pH調(diào)整劑：磷酸鹽緩沖液

硼酸（鹽）緩沖液2、滲透壓調(diào)整劑：0.8%-1.2%氯化鈉等

3、抑菌劑：苯乙醇、三氯叔丁醇等，內(nèi)眼用不加抑菌劑

4、黏度調(diào)整劑：甲基纖維素等

5、其它：增溶劑、助溶劑、抗氧劑四、制備1、工藝流程主藥溶解濾過滅菌附加劑滴眼瓶洗滌滅菌無菌操作分裝質(zhì)量檢查包裝1、眼外傷或眼部手術(shù)的滴眼劑及眼用注射液

按注射劑生產(chǎn)工藝制備，單劑量分裝，不加抑菌劑，滅菌

2、洗眼劑

用輸液瓶包裝3、主藥不穩(wěn)定者

以嚴(yán)格的無菌生產(chǎn)操作工藝制備（二）滴眼劑容器處理玻璃瓶中性玻璃對(duì)藥液的影響小配有滴管并封以鋁蓋的小瓶，可使滴眼劑保存較長(zhǎng)時(shí)間，故對(duì)氧敏感藥物多用玻璃瓶遇光不穩(wěn)定藥物可選用茶色瓶玻璃滴瓶用前須洗刷干凈，重鉻酸鉀濃硫酸清潔液中4～8h后撈出，用常水及蒸餾水或去離子水沖洗。經(jīng)干熱滅菌或熱壓滅菌備用橡膠帽、塞的洗滌方法與輸液瓶的橡膠塞處理方法相同，但由于無隔離膜，應(yīng)注意吸附藥物問題。塑料瓶塑料瓶由聚烯烴吹塑制成，當(dāng)時(shí)封口，不易污染且價(jià)廉、質(zhì)輕、不易碎裂，較常用塑料中的增塑劑或其他成分會(huì)溶入藥液中，使藥液