乙型肝炎與治療藥物

乙型肝炎與治療藥物

乙型肝炎概述乙型肝炎的治療原則乙型肝炎的治療藥物乙型肝炎與治療藥物內(nèi)臟的結(jié)構(gòu)乙型肝炎概述

肝臟是人體最大的腺體，它在人的代謝﹑膽汁生成、解毒﹑凝血﹑免疫﹑熱量產(chǎn)生及水與電解質(zhì)的調(diào)節(jié)中均起著非常重要的作用，是人體內(nèi)的一個巨大的“化工廠”。肝臟的功能

分泌功能解毒功能代謝功能乙型肝炎概述病毒性肝炎的分類

按病毒的生物學以及臨床和流行病學特征，將其分為：甲（A）型病原體是甲型肝炎病毒（HAV）乙（B）型病原體是乙型肝炎病毒（HBV）丙（C）型病原體是丙型肝炎病毒（HCV）?。―）型病原體是丁型肝炎病毒（HDV）戊（E）型病原體是戊型肝炎病毒（HEV）

以后還報道了己（F）型和庚（G）型。

乙型肝炎概述傳播途徑大約有1/3的乙肝病例不能確定感染來源。乙型肝炎概述1母嬰圍產(chǎn)期傳播：主要系分娩時接觸母血及產(chǎn)后密切接觸引起2醫(yī)源性傳播：通過輸血、血漿、血制品或使用傳染病毒的注射器針頭、采血用具而傳播3密切接觸傳播：通過性接觸傳播或通過破損的皮膚粘膜造成密切接觸性傳播乙型肝炎概述流行情況（2005）

全球有大約1/3（20億）的人感染過HBV，其中3.85億成為慢性HBV攜帶者，占全球人口6%，HBV總感染過人口的18%。我國為乙型肝炎大國，HBV攜帶者達1.2億，乙肝患者有3000萬之多，每年有30萬患者死于肝癌。亞洲占全球2/3-3/4中國占全球1/3乙型肝炎概述預后

多數(shù)乙型肝炎病人可以完全恢復，只有少數(shù)病人（10%-15%）發(fā)展為慢性肝炎及肝硬化。慢性肝炎病人可能是病毒攜帶者，仍可將病毒傳播給其他人。只有1%或2%的病人死于此病。乙型肝炎概述預后近90%的肝癌患者可查到感染乙型肝炎的證據(jù)乙型肝炎的預后肝癌患者中，乙型肝炎表面抗原攜帶率為71.9%乙肝病毒攜帶人群患肝癌的危險性是健康人群的6.37倍慢性乙肝、乙肝病毒攜帶者中的25%-30%發(fā)展為肝硬化、肝癌乙型肝炎概述檢查乙肝兩對半檢查：抗原抗體表面抗原（HBsAg）表面抗體（HBsAb）E抗原（HBeAg）E抗體（HBeAb）核心抗體（HBcAb）大三陽：表面抗原、E抗原、核心抗體陽性小三陽：表面抗原、E抗體、核心抗體陽性肝功能檢查：血清膽紅素（T-BiI）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）二者升高，說明肝內(nèi)有炎癥病毒復制活躍，數(shù)量多，傳染性強復制減少，數(shù)量減少，傳染性降低乙肝兩對半檢查：抗原抗體表面抗原（HBsAg）表面抗體（HBsAb）E抗原（HBeAg）E抗體（HBeAb）核心抗體（HBcAb）大三陽：表面抗原、E抗原、核心抗體陽性小三陽：表面抗原、E抗體、核心抗體陽性肝功能檢查：血清膽紅素（T-BiI）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）二者升高，說明肝內(nèi)有炎癥復制減少，數(shù)量減少，傳染性降低乙型肝炎概述預防藥物預防：接種乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白進行預防。

目前，我國陸續(xù)開發(fā)研制出安全高效、價格較低的乙肝疫苗，自1992年開始把乙肝疫苗納入計劃免疫。2005年6月開始新生兒全部免費接種。我國10歲以下接種乙肝疫苗的兒童感染率已經(jīng)明顯下降。目前我國新生兒乙肝疫苗接種的覆蓋率已達90%以上，但西北五省區(qū)（陜西、甘肅、新疆、青海和西藏）的覆蓋率偏低。乙型肝炎概述加強營養(yǎng)乙型肝炎的治療原則

應根據(jù)病情合理調(diào)配飲食，注意飲食的質(zhì)與量，急性期給予容易消化的，蛋白質(zhì)和維生素含量豐富的清淡飲食；慢性期食欲減退或惡心嘔吐明顯者，酌情靜脈注射葡萄糖和維生素C等。

一般在急性早期、慢性活動期、肝功明顯損害時，應臥床休息。休息可減少生理及病理消耗，減輕肝負擔，有利于肝功能的恢復。過分強調(diào)臥床休息，可能加重病人精神負擔，也不利于機體新陳代謝。無癥狀乙肝表面抗原攜帶者不必強調(diào)休息和脫離工作，但應加強定期觀察和隨訪。乙型肝炎的治療原則注意休息藥物治療的總體目標

最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

2005年底我國頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》與美國、歐洲、亞太的指南或共識一致，均將抗HBV治療做為乙肝治療的總目標。慢性乙型肝炎是人體感染HBV后，產(chǎn)生的細胞免疫應答和體液免疫應答，并激發(fā)自身免疫反應引起免疫調(diào)節(jié)紊亂，導致肝細胞損傷、肝功能損害及肝纖維化。因此，慢性乙型肝炎的藥物分為抗HBV治療和保肝治療兩部分。乙型肝炎的治療原則藥物治療的總體目標在臨床上根據(jù)可行程度又將治療目標分為三級：

第一級是理想的治療目標，即徹底治愈，患者達到HBsAg血清轉(zhuǎn)換；第二級是力爭實現(xiàn)的治療目標，即患者經(jīng)治療后獲得持續(xù)應答，停藥后不復發(fā)，達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換和（或）經(jīng)PCR方法檢測HBV

DNA持續(xù)陰性；

第三級是更為現(xiàn)實，也是最基本的治療目標，即通過維持治療來達到血清病毒陰轉(zhuǎn)或低水平復制和ALT復常。乙型肝炎的治療原則

目前的治療方法達到第一級治療目標非常困難，達到第三級治療目標則相對容易。當前可行的抗病毒治療策略應當是確保達到第三級目標，力爭達到第二級目標，通俗的比喻就是“保溫飽、奔小康”。

我國的《慢性乙型肝炎防治指南》提出的抗病毒治療的適應證包括：①HBV

DNA≥105

拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）；②ALT≥2×ULN（正常上限）；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell

HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

具有①并有②或③的患者應進行抗病毒治療；如持續(xù)HBV

DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療。

抗病毒治療的適應癥乙型肝炎的治療原則抗病毒藥物

抗HBV治療是從根本上治療和治愈乙肝的途徑。但是目前還沒有理想的抗HBV藥物，常使用的有：干擾素核苷類似物（一線藥物）拉米夫定（lamivadin，3TC，賀普?。┨姹确蚨ǎ╰elbivudine、素比伏）阿德福韋酯（adefovirdipivoxil，hepsera）替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，Viread）恩替卡韋（Entecavir

）乙型肝炎的治療藥物干擾素（Interferon，IFN）

當人（或動物）受到第一次病毒感染之后，會產(chǎn)生一種叫干擾素的物質(zhì)，干擾第二次病毒的感染。所以干擾素是天然存在的抗病毒蛋白質(zhì)，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能。乙型肝炎的治療藥物

干擾素治療慢性病毒性肝炎已有十幾年的歷史，雖沒有達到令人滿意的程度，卻是目前國內(nèi)外絕大多數(shù)專家認可的對慢性病毒性肝炎有效的抗病毒藥物。是抑制乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒復制最有效、最有希望的藥物。特別對慢性丙型肝炎，是目前所知的唯一最有效的抗病毒藥物。干擾素（Interferon，IFN）

臨床應用的干擾素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞型，如α-1b。干擾素的常用方案是100萬單位，每周3次，療程為3～6個月。乙型肝炎的治療藥物

以往α干擾素被認為是唯一有效的抗病毒治療藥物，但它的適應癥有限，不良反應的發(fā)生率較高，且價格昂貴。近年來，許多核苷類似物被發(fā)現(xiàn)具有很強的抗HBV作用，如拉米夫定、噴昔洛韋或其口服制劑泛昔洛韋、阿德福韋酯、恩替卡韋等，其中以拉米夫定的研究較為深入。核苷類似物乙型肝炎的治療藥物

新一代核苷類抗病毒藥。開始用于治療艾滋病。

1995年后逐漸發(fā)現(xiàn)其對HBV-DNA的抑制作用，并在全球進行了多中心拉米夫定治療乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。是迄今為止唯一經(jīng)歷長期慢性乙型肝炎治療試驗的核苷類藥物。所有臨床研究均證實，拉米夫定有較強的抑制HBV的作用，而且不良反應較輕微，發(fā)生率也不高，病人的耐受性較好。拉米夫定（賀普丁，lamivudine，3TC）乙型肝炎的治療藥物

使用3TC治療52周后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率達71.0%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為10.4%。病人對3TC的耐受性良好，無與藥物有關的嚴重不良反應發(fā)生。但也存在停藥后的反跳問題，3TC治療乙型肝炎的適當療程至今還在探索。由于3TC的作用機理是抑制HBV復制而不是殺滅，肝細胞內(nèi)的HBV能否消除主要取決于機體免疫清除能力，因而當停藥后病毒復制仍可恢復。拉米夫定（賀普丁，3TC）乙型肝炎的治療藥物干擾素與拉米夫定治療乙型肝炎的優(yōu)勢與劣勢比較乙型肝炎的治療藥物乙型肝炎的治療藥物替比夫定

（telbivudine、素比伏）

2006年10月25日，F(xiàn)DA批準了新型左旋核苷類藥物替比夫定用于治療慢性乙型肝炎。是FDA批準的第四個治療慢性乙肝的核苷（酸）類似物，也是其中唯一一種屬于妊娠分類B級的藥物。

與拉米夫定相比，可更迅速和持久地抑制HBV，具有更好的治療應答率，HBVDNA與基線相比下降的log10值更大，HBVDNAPCR檢測不到的比率更高。替比夫定組病毒學反彈和耐藥發(fā)生率更低，具有良好早期病毒學抑制的患者104周時的累積耐藥率更低。

最早是由英國葛蘭素·史克（GSK）開發(fā)的新型核苷類抗乙型病毒性肝炎藥物。阿德福韋酯能有效地抑制HBVDNA的復制，使HBVDNA滴度迅速降低，而且在出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋酯能繼續(xù)有效地抑制變異株。本品與3TC聯(lián)合治療可以有效控制對拉米夫定的耐藥。

天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司研發(fā)、天津藥物研究院藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的國家一類新藥“阿德福韋酯”（商品名“代丁”），在2005年5月?lián)屜仍趪鴥?nèi)上市。乙型肝炎的治療藥物阿德福韋酯（賀維力，adefovirdipivoxil

）葛蘭素史克江蘇正大天晴藥業(yè)國內(nèi)其他藥業(yè)乙型肝炎的治療藥物阿德福韋酯（賀維力，adefovirdipivoxil

）阿德福韋酯（單磷酸腺苷）細胞激酶二磷酸阿德福韋HBV-DNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄酶或抑制最高耐受劑量125mg/日；30mg/日與10mg/日相比抗病毒活性相似，但大劑量的腎毒性危險升高；被正式批準用于治療的劑量為10mg/日；長期治療可持續(xù)抑制病毒，療程越長療效越持久、顯著；耐藥變異較晚，且發(fā)生率低；不良事件發(fā)生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似，并且在隨后48周的隨訪中，嚴重不良反應發(fā)生率亦與安慰劑相似；停用后，25%的患者肝炎加重，但通常為自限性。

阿德福韋酯（賀維力，adefovirdipivoxil

）乙型肝炎的治療藥物確診為耐拉米夫定的慢性乙肝患者在為期52周的療程中HBV-DNA值中位變化乙型肝炎的治療藥物替諾福韋（酯）

一種新型的無環(huán)核苷類似物，于2001年被美國FDA批準治療HIV的感染。目前已經(jīng)是廣泛使用的治療HIV的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之一。替諾福韋（酯）在臨床實踐中的效果，良好的適用性和合適的劑量均使其成為一線治療的最流行藥物之一。已有臨床研究顯示，TDF對合并感染HIV及乙型肝炎病毒的患者具有較好的療效。2008年8月美國FDA批準吉利德公司（GileadSciences）開發(fā)的富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，Viread）用于慢性乙型肝炎的治療。恩替卡韋（entecarvir，ETV）

抑制HBV復制過程中三個環(huán)節(jié)，包括抑制DNA多聚酶的啟動、從前基因組到HBV-DNA負鏈的逆轉(zhuǎn)錄過程及HBV-DNA正鏈合成過程。恩替卡韋對未經(jīng)核酸類似物治療過的乙型肝炎患者，對HBV抑制作用較拉米夫定為強，而治療前的轉(zhuǎn)氨酶水平對療效無顯著影響，提示有可能用于對HBV有免疫耐受的患者進行治療。治療后未出現(xiàn)恩替卡韋耐藥毒株。百時美施貴寶公司生產(chǎn)，2006年2月在中國上市。乙型肝炎的治療藥物恩替卡韋（entecarvir，ETV）

恩替卡韋對拉米夫定耐藥患者的治療，無論從肝組織學、血清HBV-DNA水平下降及血清轉(zhuǎn)氨酶復常均有較好效果。恩替卡韋在各臨床試驗中安全性較好，未出現(xiàn)任何嚴重不良反應。不同程度肝損害并不影響恩替卡韋的藥代動力學及安全性，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，估計今后在治療乙型肝炎的領域內(nèi)可以發(fā)揮很好作用。乙型肝炎的治療藥物乙型肝炎的治療藥物核苷類似物長期治療與干擾素價格比較干擾素治療乙肝的優(yōu)點

1、

治療乙肝的歷史長，臨床試驗的文獻資料豐富2、

干擾素治療的療程有限（一般6-12個月）3、

高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率（HBeAg轉(zhuǎn)陰，Anti-HBe轉(zhuǎn)陽）4、

少數(shù)病人可以獲得表面抗原HBsAg血清轉(zhuǎn)換（HBsAg轉(zhuǎn)陰，Anti-HBs轉(zhuǎn)陽）5、

停藥后療效持久，復發(fā)率低6、

不會導致病毒變異干擾素治療的缺點

1、

皮下或肌肉注射，使用不方便。（現(xiàn)在有了長效干擾素，一周注射一次，注射次數(shù)減少，但還是要注射給藥）2、

治療期間的不良反應較多（典型的不良反應如發(fā)熱、關節(jié)痛、肌肉痛、乏力、血白細胞或血小板下降、抑郁等等），少數(shù)病人不能耐受3、

不適合有晚期肝硬化、干擾素過敏、自身免疫性疾病、有精神病史、或正在接受化療或免疫抑制劑治療的病人核苷類似物的優(yōu)點

1、

口服方便，一天一片2、

服藥期間不良反應少，耐受性較好3、

適合干擾素有禁忌的病人，如晚期肝硬化、干擾素過敏、自身免疫性疾病、有精神病史、或正在接受化療或免疫抑制劑治療的病人核苷類似物的缺點

1、

對乙肝病人的免疫沒有作用，抑制肝細胞質(zhì)內(nèi)的病毒2、

沒有療程，一旦開始治療，需要長期維持用藥3、

服藥期間，血內(nèi)病毒受到抑制，停藥后易出現(xiàn)病毒反彈4、

療效不夠持久，停藥后復發(fā)率高5、

長期治療易出現(xiàn)病毒變異、和耐藥，抗病毒作用下降或無效6、

少數(shù)病人停藥后出現(xiàn)肝功能惡化或死亡抗炎保肝治療

甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。乙型肝炎的治療藥物國產(chǎn)乙肝藥物百賽諾（即雙環(huán)醇片）2001年底推出，號稱“國家一類新藥”、獲得15個國家發(fā)明專利、國家科委“1035”工程創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)重大項目、列為國家“九五”攻關計劃的重大成果、具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)，1996年即開始臨床研究。

主要成分實際上就是聯(lián)苯雙酯的衍生物，由聯(lián)苯雙酯和其他化學藥物混合而成，有人將其戲稱為“聯(lián)苯雙脂2代”。而聯(lián)苯雙酯是什么呢？原來不過是由中藥五味子提取的一種化學成分，現(xiàn)在是人工合成的五味子丙素中間產(chǎn)物，只能降低ALT（實際上是使血液中的谷丙氨基酸轉(zhuǎn)移酶ALT滅活，即“中和”ALT），對谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）無作