阿加曲班與腦梗死講義

缺血性腦卒中抗凝治療進(jìn)展

——直接凝血酶抑制劑的崛起血栓形成機(jī)制示意圖缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)(再血栓栓塞)阻擋神經(jīng)病癥的惡化(防止血栓延長(zhǎng))改善卒中預(yù)后(改善微循環(huán)和血供)抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及進(jìn)展歷史2023年p.oⅡa和Ⅹa因子抑制劑2023年磺達(dá)肝素iv〔ATⅢ+Ⅹa〕1990年阿加曲班iv〔Ⅱa〕1980年低分子肝素ih〔ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa〕1940年華法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年一般肝素iv〔ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa〕多靶點(diǎn)向單一靶點(diǎn)進(jìn)展抗凝藥物的分類進(jìn)入美國(guó)新版指南2023年美國(guó)AHA/〔ASA〕最新急性缺血性卒中早期治理指南2023年2023年Stroke.publishedonlineJanuary31,2023;美國(guó)指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推舉Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedIIb

/BNEWIIb

/BNEWStroke.publishedonlineJanuary31,2023;美國(guó)指南對(duì)直接凝血酶抑制劑的背景評(píng)論Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.Stroke.publishedonlineJanuary31,2023;首次將直接凝血酶抑制劑〔阿加曲班、達(dá)比加群〕寫(xiě)入美國(guó)指南，以區(qū)分傳統(tǒng)的間接凝血酶抑制劑〔肝素、低分子肝素〕。單獨(dú)對(duì)直接凝血酶抑制劑進(jìn)展了介紹，并有新的推舉意見(jiàn)。美國(guó)指南對(duì)達(dá)比加群的背景介紹Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2023,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.Stroke.publishedonlineJanuary31,2023;美國(guó)指南對(duì)阿加曲班的背景介紹Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.publishedonlineJanuary31,2023;直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等NEnglJMed2023;353:1028-40AdvantageMechanismBettersuppressionofthrombus Inhibitfreeandboundgrowth thrombin

Retainactivityinpresence DonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulant DonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHIT DonotbindPF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢(shì)NEnglJMed2023;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長(zhǎng)直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依靠于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依靠于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2023;353:1028-40R非瓣膜性房顫（至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素）華法林

(INR2.0-3.0)N=6000達(dá)比加群110mgb.i.d.N=6000達(dá)比加群150mgb.i.d.N=6000主要目標(biāo)：不劣于華法林平均隨訪2年〔1-3年〕主要終點(diǎn)：卒中+外周栓塞RE-LY爭(zhēng)論：44個(gè)國(guó)951個(gè)中心18113例達(dá)比加群〔Dabigatran〕RE-LY試驗(yàn)療效比較結(jié)果阿加曲班(Argatroban)世界首個(gè)小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997全球上市時(shí)間和適應(yīng)癥1990日本外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝2000預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝美國(guó)2001韓國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國(guó)預(yù)防和治療HIT/HITTS阿加曲班爭(zhēng)論進(jìn)展.現(xiàn)代藥物與臨床。2023，28:12-23阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

NEnglJMed2023;353:1028-40靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時(shí)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時(shí)間短。t1/2只有45min，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出。劑量根本不受年齡、性別和腎功能的影響。PathophysiolHaemostThromb2023;32(suppl3):23–28N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點(diǎn)

由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)局部機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性?！犊鼓幬锱R床應(yīng)用》史旭波,胡大一凝血酶抑制劑，如阿加曲班〔argatroban〕，與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無(wú)免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照試驗(yàn)顯示病癥性顱內(nèi)出血無(wú)顯著性增高，提示安全。中國(guó)急性缺血性腦卒中防治指南2023抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率。《中國(guó)急性缺血性腦卒中防治指南2023》北京軍區(qū)總醫(yī)院張微微教授執(zhí)筆腦卒中標(biāo)準(zhǔn)治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴(yán)曉偉、張茁、張通、林運(yùn)昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議》《中華老年心腦血管病雜志》2023年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動(dòng)脈夾層動(dòng)脈源性腦卒中心房抖動(dòng)，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓〔血壓≤180/110mmHg〕、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應(yīng)用阿加曲班?！吨腥A老年心腦血管病雜志》2023年9月第12卷第9期北美(ARGIS-1)安全性爭(zhēng)論以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續(xù)靜滴5天。結(jié)果提示：阿加曲班不會(huì)額外增加腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2023;35:1677-1682ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果凹凸劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長(zhǎng)aPTT值，但不會(huì)增加ICH和大出血的發(fā)生。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2023;35:1677-1682〔P均>0.05〕中國(guó)II期多中心爭(zhēng)論爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分7-38分排解腔隙性腦梗死隨機(jī)分組，分別承受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案：阿加曲班組：開(kāi)頭2日，60mg/日，24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時(shí)滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)14天療效評(píng)估：開(kāi)頭治療后14天、28天進(jìn)展評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：神經(jīng)功能缺損評(píng)分次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：日常生活力量氣表評(píng)估二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國(guó)人缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活力量II期爭(zhēng)論結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活力量明顯改善〔p<0.01〕。二期臨床相關(guān)資料治療后第28天，阿加曲班組不良大事發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組(p<0.01)。II期爭(zhēng)論結(jié)果二期臨床相關(guān)資料國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床爭(zhēng)論北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位的19家醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展自2023年5月啟動(dòng)，并于2023年12月完成《中華老年心腦血管疾病雜志》2023年第12卷第9期阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床爭(zhēng)論張微微參與爭(zhēng)論中心名單臨床研究單位編號(hào)負(fù)責(zé)人

臨床研究單位

編號(hào)

負(fù)責(zé)人北京軍區(qū)總醫(yī)院01張微微西京醫(yī)院11

趙鋼北京天壇醫(yī)院02王擁軍西南醫(yī)院12

遲路湘北京安貞醫(yī)院03張茁安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院13

高宗良天津環(huán)湖醫(yī)院04安中平中南大學(xué)湘雅醫(yī)院14

肖波齊魯醫(yī)院05遲兆富哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院15

王維治中南大學(xué)湘雅醫(yī)院二附院06譚利明廣西醫(yī)大一附院16

秦超上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院07趙忠新中南大學(xué)湘雅醫(yī)院三附院17

宋治上海交大附屬第一醫(yī)院08趙永波內(nèi)蒙古醫(yī)院18

袁軍四川大學(xué)華西醫(yī)院09周東鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院19

許予明白求恩吉林大學(xué)第一醫(yī)院10吳江病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。2.入選標(biāo)準(zhǔn)：

入選受試者

N=132每日60mg，48小時(shí)不連續(xù)給藥第1～2天第3～7天每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次用藥前及用藥后第7天檢查以下項(xiàng)目NIHSS評(píng)分mRS評(píng)分血液情況

不良事件試驗(yàn)設(shè)計(jì)有效性及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果達(dá)貝?〔阿加曲班注射液〕治療后較治療前NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.01)。成對(duì)樣本統(tǒng)計(jì)量均值標(biāo)準(zhǔn)差均值的標(biāo)準(zhǔn)誤用藥前NIHSS總分7.523.8930.365用藥后NIHSS總分5.116.2040.581有效性評(píng)價(jià)達(dá)貝?〔阿加曲班注射液〕治療后較治療前mRS評(píng)分分布發(fā)生變化，患者自理力量明顯改善(P<0.01)。安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)用達(dá)貝?〔阿加曲班注射液〕未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)峻不良反響。不良反應(yīng)例數(shù)百分率（%）血尿21.7血紅蛋白降低10.8惡心10.8合計(jì)43.4用藥前與用藥后NIHSS、mRS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均顯著降低。結(jié)果顯示達(dá)貝對(duì)急性缺血性腦卒中患者具有良好療效。結(jié)論試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。達(dá)貝用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。中華神經(jīng)科雜志2023年8月第46卷第8期阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的有效性與安全性薛蓉、任麗、吳偉、趙偉單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科雜志：《中華神經(jīng)科雜志》2023年8月收集2023年10月至2023年9月在我院住院治療的進(jìn)展性腦梗死患者300例。試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組藥品病例數(shù)其中大動(dòng)脈中重度狹窄（狹窄≥50%）病例數(shù)用法用量試驗(yàn)組阿加曲班+氯吡格雷150例50例第1、2天每天給予阿加曲班60mg，24h持續(xù)靜脈泵入；第3天改為每12小時(shí)1次，每次10mg，每次3h靜脈滴注，2次/d，連續(xù)5d，同時(shí)給予氯吡格雷75mg口服，1次/d，共12d。對(duì)照組氯吡格雷150例46例氯吡格雷75mg口服，1次/d，共14d。中華神經(jīng)科雜志2023年8月第46卷第8期試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.入選標(biāo)準(zhǔn)〔1〕符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議或2023年中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；〔2〕發(fā)病48h以內(nèi)，6h后局灶性神經(jīng)功能缺損病癥漸漸進(jìn)展或呈階梯式加重；〔3〕4分＜NIHSS評(píng)分＜21分；〔4〕頭顱CT或MRI證明并除外腦出血；〔5〕既往卒中未遺留明顯后遺癥，改進(jìn)Rankin量表〔mRS〕評(píng)分≤1分；〔6〕簽署知情同意書(shū)?！?〕合并嚴(yán)峻心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾??；〔2〕難以掌握的高血壓，血壓＞180/110mmHg〔1mmHg=0.133kPa〕；〔3〕試驗(yàn)室檢查提示凝血功能特別；〔4〕3個(gè)月之內(nèi)有腦出血病史；〔5〕任何近期〔30d內(nèi)〕活動(dòng)性出血；〔6〕近2周內(nèi)承受過(guò)大手術(shù)；〔7〕精神疾患、