長周期TMZ治療高級別膠質(zhì)瘤時代：挑戰(zhàn)與機遇

長周期TMZ治療高級別膠質(zhì)瘤時代：

挑戰(zhàn)與機遇（附病例分享）最為常見，占高級別膠質(zhì)瘤80%以上高級別膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級）AO(Anaplasticoligodendroglioma)

間變性少突膠質(zhì)細胞瘤AOA(Anaplasticoligoastrocytomas)間變性少突星形細胞瘤AA(Anaplasticastrocytoma)

間變性星形細胞瘤高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅣ級)GBM(Glioblastoma)多形性膠質(zhì)母細胞瘤

高級別膠質(zhì)瘤概況DolecekTA,ProppJM,StroupNE,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2005-2009.NeuroOncol,2012,14(suppl5):v1-v49.GBM易復(fù)發(fā)

生存率較低GBM治療突破里程碑式研究針對GBM的Ⅲ期臨床研究Stupp方案：TMZ聯(lián)合同步放療+6周期輔助化療結(jié)果治療方式（術(shù)后）中位OS（月）2年OS（%）5年OS（%）單純放療12.110.41.9Stupp方案14.626.59.8StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.輔助TMZ周期0~7cycles完成6周期患者105例（47%）中位數(shù)3周期無法繼續(xù)原因：腫瘤進展/藥物毒性可見到延長化療周期的趨勢繼續(xù)化療的最大挑戰(zhàn)來自腫瘤進展（39%）另一個挑戰(zhàn)是藥物毒性（8%）Q1：行長周期化療的基礎(chǔ)？入組患者特征年齡≥50歲者比例較高PS評分1~2分者比例較高手術(shù)能夠全切者較少RPAIV/V級者較多預(yù)后較好、腫瘤持續(xù)改善、耐受性較好患者更大比例繼續(xù)TMZ治療Q2：預(yù)后較差患者可能無法繼續(xù)延長周期的TMZ治療，預(yù)后較好患者需要長周期TMZ治療嗎？放療+TMZ明顯延長了OS，更長周期（>6周期）TMZ化療的效果需要進一步驗證90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天*12周期在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中，低劑量替莫唑胺持續(xù)方案是一種可行，安全，有效的治療方法對MGMT啟動子非甲基化的患者也有活性長周期TMZ治療（復(fù)發(fā)）長周期TMZ治療（復(fù)發(fā)）Stupp方案確立前長周期TMZ的應(yīng)用個案報道：3例手術(shù)±放療后診斷局部復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者行長周期TMZ治療分別用藥達5年、7年、8年，病灶均得到控制，且患者耐受良好

術(shù)后僅行/未行放療，復(fù)發(fā)后開始使用TMZ（5/28方案）1例PS評分低未行術(shù)后放療（復(fù)發(fā)后持續(xù)TMZ治療7年）2例患者自行停藥后腫瘤進展，再用藥病灶均有縮?。ǚ謩e持續(xù)用藥5年及8年）均未觀察到嚴重的血液學(xué)毒性及機會性感染持續(xù)的劑量密度治療降低了DNA甲基鳥嘌呤O6水平（與TMZ耐藥相關(guān)）調(diào)整用藥療程及劑量有可能重新誘導(dǎo)腫瘤細胞對TMZ的敏感性預(yù)后較好患者可能對TMZ耐受性更好長周期TMZ治療（回顧性研究）單中心回顧性研究：114例新診斷為多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者行全切/次全切/活檢術(shù)后同期TMZ放化療+后續(xù)輔助化療直至病灶復(fù)發(fā)/進展或出現(xiàn)無法耐受的毒副作用患者特征TMZ均為入組患者一線化療方案行輔助化療中位周期數(shù)為6個周期（1~57）其中超過6個周期患者比例為52%研究結(jié)果結(jié)果顯示：全組患者中位PFS為7個月（6-10個月），OS為15個月（13-18個月）輔助用藥周期≤6周期患者PFS/OS明顯低于用藥周期＞6周期患者研究結(jié)果有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)盡管有44.7%的患者接受了全切手術(shù)，但是手術(shù)切除的范圍大小與患者預(yù)后無關(guān)可能原因：接受長周期TMZ化療患者更年輕、一般狀況更好，且未能全切患者比例較高Q3：長周期TMZ治療可彌補未能行全切手術(shù)的遺憾？（實現(xiàn)的基礎(chǔ)）未觀察到明顯的胃腸道反應(yīng)以及感染長周期化療因副作用停藥比例僅為17%5%患者出現(xiàn)3級血小板減少5%患者出現(xiàn)3級全血細胞減少主要為1-2級血液學(xué)毒性毒副反應(yīng)大部分患者可以耐受毒副反應(yīng)長周期TMZ治療（回顧性研究）2012年加拿大亞伯達省癌癥中心回顧性研究2003-2009年間，273例新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者159例患者接受了術(shù)后同期TMZ放化療其中115例接受后續(xù)TMZ輔助性化療患者特征23例患者完成6周期TMZ化療，29例行長周期TMZ化療，中位周期數(shù)11個（7~13），行長周期原因是加拿大亞伯達省新的醫(yī)療用藥政策允許使用至12周期或更長研究結(jié)果多因素分析顯示：>6周期TMZ化療是影響PFS及OS的獨立預(yù)后因素研究結(jié)果輔助用藥周期6周期患者PFS/OS明顯低于用藥周期＞6周期患者其中位生存時間為16.5對24.6個月長周期用藥基礎(chǔ)：TMZ毒副反應(yīng)可耐受，暫無其余較好二線治療藥物長周期TMZ治療（回顧性研究）2014年意大利學(xué)者回顧性分析長周期TMZ治療結(jié)果2004-2012年間，37例新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者組A>6周期TMZ輔助化療，150mg/(m2·d)，5/28方案組B≤6周期化療，原因為遵6周期方案停止、證實臨床惡化、疾病進展患者特征所有患者影像均通過T1增強術(shù)前術(shù)后容量分析確認切除程度行GTR35例，提示預(yù)后較好分析年齡、Ki67、MGMT啟動子甲基化情況及TMZ周期數(shù)對預(yù)后的影響TMZ輔助化療最長101個周期研究結(jié)果組A患者至少生存18個月（18-101個月）組B患者生存不超過17個月（2-17個月）長期生存者（12月）占總數(shù)51.3%（19/37）研究結(jié)果超過6周期TMZ治療較標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長患者PFS/OS（中位OS28個月vs8個月中位PFS20個月vs4個月）單因素及多因素COX分析提示MGMT啟動子甲基化狀態(tài)和TMZ周期數(shù)是生存預(yù)后因素延長治療未見明顯血液學(xué)毒性以及獲得性感染研究結(jié)果該研究特點報道TMZ治療最長周期經(jīng)驗MR證實手術(shù)全切除（基線水平相當(dāng)）早期開始TMZ治療（術(shù)后2-3天）常規(guī)劑量150mg/(m2·d)毒副反應(yīng)較輕思考之一？長周期TMZ治療受益人群？腫瘤異質(zhì)性及患者耐受性會影響治療的延續(xù)回顧性研究造成的偏倚？長周期TMZ治療更多出現(xiàn)在預(yù)后及依從性較好群體前瞻性隨機對照研究實施的困難？完成長周期TMZ治療本身具有一定隨機性挑戰(zhàn)：尚不能覆蓋于所有患者需個體化給予劑量及周期方案（12周期方案或更長）2015版指南--更新要點

“對于部分患者，推薦延長輔助化療至12周期”對于TMZ治療中有持續(xù)改善且毒性可耐受的患者，可考慮延長輔助化療的治療周期。參考目前國際多中心臨床研究方案（如RTOG0525和RTOG0825），推薦輔助化療12個周期。研究研究設(shè)計中化療藥的使用周期RTOG0525RTOG0825鑒于目前國際多個多中心臨床研究中，方案設(shè)計時選擇化療藥的使用周期為12周期，我們推薦對于TMZ治療持續(xù)改善可耐受的患者，延長輔助化療12個周期。長周期TMZ化療（12周期）21/28劑量密度方案與5/28方案的對照研究總計833例GBM患者隨機分組完成12周期僅57人全組OS16.6M完成12周期僅59人全組OS14.9M一些前瞻性隨機研究中采用12周期TMZ輔助化療方案完成比例較低，但逐漸成為實驗設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)缺乏完成12周期患者的具體隨訪結(jié)果（興趣點）長周期TMZ化療（12周期）在諸多前瞻性研究中，都將12周期作為用藥終點包括>70歲的老年GBM患者思考之二？各大研究中完成12周期這部分患者隨訪狀況？由于相關(guān)研究的終點及目的不同，尚未見到此類數(shù)據(jù)MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與長周期治療的關(guān)系？對于完成12周期患者的基因狀態(tài)需要進一步了解評估對放化療敏感并預(yù)后較好者完成12周期后繼續(xù)個體化維持？

機遇：存在于我們的臨床個體化方案制定中（病例分享）病例資料患者劉XX，男性，現(xiàn)年52歲。2014.3.24因“左側(cè)肢體乏力”當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT提示：右側(cè)放射冠腦室旁類圓形占位。2014.4.11于深圳市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科行立體定向取活檢并行腫瘤大部分切除術(shù)，術(shù)后病理提示繼發(fā)性腦膠質(zhì)母細胞瘤。2014.4.24廣州金域檢驗中心：檢測到MGMT啟動子甲基化。2014.4.28~6.9我科執(zhí)行調(diào)強放療+TMZ同期化療計劃。2014.5.9廣州金域檢驗中心會診病理：膠質(zhì)母細胞瘤。2014.7.8開始執(zhí)行TMZ（5/28方案）輔助化療。父親“肝癌”去世，家族無類似病史。2014.4.11深圳市第二人民醫(yī)院行立體定向活檢+腫瘤大部切除術(shù)增強CT顯示：右側(cè)放射冠及側(cè)腦室可見占位性病變，增強可見強化。術(shù)前體格檢查：左側(cè)肢體肌力I-II級發(fā)病年齡50歲KPS評分50分PS評分3-4分MMSE評分：23分（定向力、注意力、記憶力、語言能力均有不同程度受損）RPA分級：V級病理及生物學(xué)行為提示惡性程度高，預(yù)后較差2014.4.12術(shù)后MR可見腫瘤殘留術(shù)后體征及認知功能未有明顯恢復(fù)考慮到腫瘤部位特殊，侵犯范圍較廣泛，手術(shù)難以全切術(shù)后10日即聯(lián)系我科后轉(zhuǎn)院擬行進一步同期放化療轉(zhuǎn)我科后了解患者病情資料、評估患者病情及預(yù)后術(shù)后病理：繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤會診病理：膠質(zhì)母細胞瘤基因檢測：MGMT啟動子甲基化提示該患者對放化療敏感其治療結(jié)局有可能出乎意料免疫組化：GFAP(+)、Ki-67約20%206例患者接受基因檢測StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.MGMT啟動子甲基化者應(yīng)用TMZ治療生存期更長MGMT啟動子甲基化狀態(tài)反映了對烷化劑的敏感程度無論MGMT啟動子甲基化狀態(tài)如何聯(lián)合TMZ治療均能延長生存！2015版指南--更新要點

“依據(jù)組織學(xué)分級推薦檢測分子標(biāo)志物”IDH1/2MGMT1p/19qEGFRVIIITERTTP53Ki67BRAFI推薦推薦II推薦(與膠質(zhì)增生鑒別)推薦(少突)推薦(少突)推薦推薦III推薦推薦推薦推薦推薦推薦IV推薦(繼發(fā))推薦推薦推薦推薦推薦推薦推薦

膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)標(biāo)記對確定分子亞型、個體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義，但必須清楚現(xiàn)有的生物學(xué)標(biāo)志物并不是特異或?qū)ｉT針對某一種類腫瘤，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展一定會涌現(xiàn)出更多的生物學(xué)標(biāo)志物，因此在臨床診斷時，應(yīng)使用數(shù)種生物學(xué)標(biāo)志物來進行綜合評估。目前，對膠質(zhì)瘤進行分子生物學(xué)檢測的常用方法包括免疫組織化學(xué)技術(shù)、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR)、DNA測序技術(shù)和比較基因組雜交技術(shù)(CGH)等，有條件的醫(yī)院推薦使用以下生物學(xué)標(biāo)志物對膠質(zhì)瘤進行選擇性檢測。

臨床應(yīng)用中可根據(jù)組織分級習(xí)慣選擇性檢測相應(yīng)分子病理指標(biāo)，見上表。我科制定調(diào)強放療+TMZ同期化療2014.4.28~6.9執(zhí)行治療計劃放療（2012NCCN指南）：3DCRT或IMRT已替代全腦放療提高放療劑量及改變分割方式未見生存獲益CTV1：術(shù)前及術(shù)后MRIT1W增強區(qū)域+FLAIR/T2W異常信號區(qū)域外擴2cm，50Gy/25次CTV2：T1W增強區(qū)域擴2cm，推量至60Gy/30次2015版指南--更新要點

“高級別膠質(zhì)瘤-修改放療靶區(qū)的設(shè)定方法”

靶區(qū)勾畫中放療醫(yī)生對靶區(qū)范圍的修正非常重要，除了避開正常重要結(jié)構(gòu)外，還應(yīng)參考術(shù)前MRI，幫助區(qū)分術(shù)后改變和腫瘤殘留。放療靶區(qū)設(shè)定：GTV為術(shù)后可見病灶和T2/FLAIR異常信號區(qū)，GTV向外擴展1~2cm得到CTV，CTV的勾畫應(yīng)是放射治療醫(yī)師根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)進行修正后產(chǎn)生CTVs，在此基礎(chǔ)上外擴0.3~0.5cm即PTVs。推薦GTV的劑量60Gy，CTVs的劑量40~50Gy。圖像融合技術(shù)MRIT1W增強區(qū)域勾畫圖像融合技術(shù)FLAIR/T2W異常信號區(qū)域圖像融合技術(shù)MRIT1W增強區(qū)域+FLAIR/T2W異常信號區(qū)域物理室設(shè)計計劃及DVH圖5個共面野調(diào)整劑量分布物理室設(shè)計計劃及DVH圖第1段DT50Gy/25次，注意危及器官保護（腦干、視神經(jīng)、視交叉、晶體等）第II階段按術(shù)前術(shù)后MRIT1W增強區(qū)域勾畫第II階段按術(shù)前術(shù)后MRIT1W增強區(qū)域勾畫推量10Gy/5次，5個共面野照射物理室設(shè)計計劃及DVH圖第2段DT10Gy/5次，注意危及器官保護（兩次計劃腦干最大量約57Gy）同期化療方案患者身高173cm體重65kg體表面積1.75m2替莫唑胺劑量75mg/(m2·d)x1.75m22014.4.28開始執(zhí)行同期放化療計劃。放療期間同期口服替莫唑胺42d化療，同時給與脫水及止吐等藥物減輕放化療反應(yīng)期間未出現(xiàn)3-4級毒副反應(yīng)2014.5.29復(fù)查頭顱增強MR右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室處腫瘤明顯縮小，強化區(qū)域減少患者左側(cè)肢體乏力有所緩解，肌力至III級PS評分2-3分MMSE26分認知功能有所恢復(fù)TMZ輔助化療用藥方案2014.6.9結(jié)束同期放化療2014.07.08開始化療，5/28方案第1周期TMZ用量為280mg/d×5d，即150mg/(m2·d)第2周期開始劑量增至340mg/d×5d，即200mg/(m2·d)服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能按期（每3~6月）復(fù)查頭顱增強MRI患者雖有醫(yī)保報銷TMZ，但經(jīng)濟較困難，離異無孩，需人照顧，后續(xù)復(fù)查依從性不佳對做增強MR有一定心理抗拒，經(jīng)家人及醫(yī)生多次溝通勸慰答應(yīng)半年左右復(fù)查1次，如出現(xiàn)特殊癥狀隨時檢查患者放療結(jié)束后4月復(fù)查提示腫瘤進一步縮小，癥狀體征進一步改善目前口服TMZ4周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評分60分，PS評分2分，MMSE27分持續(xù)改善囑患者繼續(xù)口服TMZ，盡可能按醫(yī)囑復(fù)查2015.04.08鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強MR患者放療結(jié)束后10月余復(fù)查提示腫瘤進一步縮小未及目前口服TMZ11周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評分60分，PS評分2分，MMSE27分與2014.10相似囑患者繼續(xù)口服TMZ（長周期）2015.11.26鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強MR患者放療結(jié)束后17月余復(fù)查提示未見腫瘤復(fù)發(fā)征象目前口服TMZ18周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評分60分，PS評分2分，MMSE27分與2014.10相似囑患者繼續(xù)口服TMZ（長周期）至2016-2月初，口服TMZ20周期，患者未及時復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)口腔、鼻腔、牙齦滲血、四肢瘀斑2016.2.27至我院急查血常規(guī)提示PLT5x10^9/L，暫停TMZ化療。予以輸注血小板，后在13~25x10^9/L之間波動2016.3.5再次復(fù)查血小板提示低于10x10^9/L收入我院血液內(nèi)科4級血液學(xué)毒性反應(yīng)出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性反應(yīng)對癥處理骨髓穿刺病理提示骨髓增生低下，巨核細胞血小板形成欠佳入院后予以激素、大劑量丙球蛋白沖擊治療、輸注血小板對癥治療可見血小板明顯回升，4-14復(fù)查提示回復(fù)正常出院后囑口服潑尼松2周，定期復(fù)查血常規(guī)此后患者復(fù)查血常規(guī)依從性明顯升高2016.04.20鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強MR可見左側(cè)額葉、右側(cè)枕葉近腦膜處可見3處轉(zhuǎn)移灶2016.04.20鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強MR患者無明顯癥狀體征認知功能無下降3處新出現(xiàn)病灶警惕顱內(nèi)轉(zhuǎn)移下一步如何處理？下一步處理方案?進一步影像學(xué)明確手術(shù)明確等待觀察SRS繼續(xù)TMZ化療抗血管生成藥物病灶較小，患者無意愿暫不考慮諸如MRS、DWI及11C-MET檢查多病灶，無占位效應(yīng)，暫不考慮手術(shù)及SRS抗血管藥物昂貴，患者拒絕患者有積極意愿重新口服TMZ，目前血小板計數(shù)也支持繼續(xù)用藥選擇：繼續(xù)5/28還是劑量密度方案？行Stupp方案治療后確診進展的GBM患者隨機性分至7/14及21/28方案組觀察終點為中位治療失敗時間（TTF）納入105例患者，結(jié)論提示兩組TTF及OS無統(tǒng)計學(xué)差異研究發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化者應(yīng)用劑量密度方案其TTF/OS/PFS-6均優(yōu)于未甲基化者提示我們在臨床上繼續(xù)應(yīng)用TMZ或者調(diào)整劑量療程可以使患者繼續(xù)獲益治療方案選擇理由