藥理第一章課件

藥物代謝動力學(xué)藥理第一章Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)藥理第一章藥物的體內(nèi)過程藥理第一章第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

藥理第一章一、藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散藥理第一章簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散藥理第一章1．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)藥理第一章酸性藥

(Acidicdrug): HA

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug): BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少藥理第一章Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH藥理第一章

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa=2=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101藥理第一章

某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？(腎小管重吸收

)?問題藥理第一章腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響藥理第一章腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過藥理第一章3．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性藥理第一章4．易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能藥理第一章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程及其影響因素藥理第一章1．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸藥理第一章

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度藥理第一章GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution藥理第一章代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)藥理第一章(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過藥理第一章藥理第一章(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。藥理第一章2.分布

(Distribution)藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位藥理第一章脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution:藥理第一章血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP藥理第一章A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合藥理第一章血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成藥理第一章大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)藥理第一章胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性

脂溶度、分子大小是主要影響因素(

MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）藥理第一章3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)藥理第一章

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物藥理第一章代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄藥理第一章藥物氧化代謝

(Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系藥理第一章CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6藥理第一章藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑藥理第一章CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑藥理第一章利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)2藥理第一章4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑藥理第一章主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney藥理第一章Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收藥理第一章LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct藥理第一章第三節(jié)藥動學(xué)基本原理及其參數(shù)的計算藥理第一章藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時間變化而改變，此動態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程，稱為動力學(xué)過程或速率過程。定義藥理第一章一、藥物濃度—時間曲線

給藥后隨著時間的改變血藥濃度隨之不斷變化，以時間為橫坐標，藥物濃度(或?qū)?shù)濃度，logarithmconcentration，logC)為縱坐標繪制的圖形，稱為藥物濃度—時間曲線圖(concentration-timecurve，C-T)，也稱時量曲線。藥理第一章血藥物濃度的代表性

循環(huán)血液作為藥物和代謝物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的媒介，在達到動態(tài)平衡時，各種體液、組織和藥物作用部位的藥物濃度與血液中的藥物濃度有固定的比例關(guān)系。有些體液是難于采集的，血藥濃度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在實驗中成為最常用的樣本。藥理第一章Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.

MEC,

minimaleffectconcentration.

由圖3-6可見血管外單次用藥后的曲線圖能反映出血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。給藥后，藥物的體內(nèi)過程即吸收、分布、代謝和排泄共同起作用形成藥物的血藥濃度變化曲線。代謝排泄相吸收分布相峰濃度

潛伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC與藥物吸收的總量成正比。藥理第一章藥理第一章房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見二、藥動學(xué)模型藥理第一章一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分藥理第一章1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk藥理第一章PlasmaLevel一房室和二房室模型Time藥理第一章L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；

CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)藥理第一章

二室模型計算公式：C=Ae

t+Be

tC:t時血漿藥物濃度

:分布速率常數(shù)

:消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和

相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-

/2.303斜率=-b/2.303A+B藥理第一章消除速率過程藥理第一章

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)藥理第一章時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度藥理第一章一、一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比藥理第一章12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)藥理第一章二、零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)藥理第一章消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h藥理第一章表

一級動力學(xué)vs零級動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0藥理第一章混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級藥理第一章藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

藥理第一章一、消除半衰期（Half-life,T1/2）T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學(xué)藥理第一章12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)藥理第一章零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=0.5

C0/k藥理第一章二、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

計算公式：

CL=D/AUC藥理第一章三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間藥理第一章血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6藥理第一章意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C藥理第一章

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量：

絕對生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=

100%

AUC血管外AUC靜注藥理第一章梯形面積法求AUC0

t藥理第一章三個藥廠生產(chǎn)的地高辛藥理第一章hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ng

h/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve藥理第一章多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentra