甲胎蛋白在肝癌細(xì)

甲胎蛋白(AFP)在肝癌細(xì)胞免疫逃避中的作用精選ppt甲胎蛋白是一種糖蛋白，英文縮寫AFP。正常情況下，這種蛋白主要來自胚胎的肝細(xì)胞，胎兒出生約兩周后甲胎蛋白從血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。精選ppt但是當(dāng)人發(fā)生肝癌或肝臟良性再生時(shí)，AFP基因又重新開放，血清AFP的含量又特異性增高，所以在臨床上血清AFP的含量常作為早期診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)。精選pptAFP是原發(fā)性肝癌的特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物和診斷肝癌的主要指標(biāo)，已廣泛用于肝細(xì)胞癌的普查、診斷、判斷治療效果、預(yù)測復(fù)發(fā)。肝細(xì)胞癌AFP陽性率約為70%~90%。在生殖腺胚胎瘤、少數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤如胃癌以及孕婦、肝炎肝硬化，AFP可呈假陽性，但升高不如肝癌明顯。精選ppt肝癌發(fā)生時(shí)甲胎蛋白會(huì)異常增高，甲胎蛋白(AFP)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)決定其在肝癌細(xì)胞生長過程中扮演多功能的角色。AFP不僅具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞增生的作用，而且還具有抑制腫瘤患者的免疫應(yīng)答作用精選pptAFP的含量在一定程度上反映腫瘤的情況。一般地說，AFP越高、癌組織分化程度越差、臨床病情進(jìn)展越快、手術(shù)切除時(shí)機(jī)越少，患者的生存期亦越短。精選pptAFP對肝癌細(xì)胞的促生長作用研究顯示AFP對肝癌細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)有雙相效應(yīng)，在劑量較低(<0.1mg/L)時(shí)有促進(jìn)作用，劑量較高(>0.1mg/L)時(shí)那么有誘導(dǎo)凋亡作用。但通常情況下體內(nèi)腫瘤所合成的AFP量<0.1mg/L，所以AFP對肝癌病人主要表現(xiàn)為促進(jìn)癌細(xì)胞生長的作用精選pptAFP的免疫抑制作用研究說明AFP的免疫抑制機(jī)制主要有以下三個(gè)方面：對樹突狀細(xì)胞(DCs)的免疫抑制作用：損傷肝癌患者樹突狀細(xì)胞(DCs)的功能和誘導(dǎo)DCs凋亡;抑制DCs轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓目乖岢始?xì)胞(APC)精選ppt通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或肝癌細(xì)胞的腫瘤壞死因子(TNF)家族及其受體的表達(dá)，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的主動(dòng)攻擊作用調(diào)節(jié)p53基因的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞內(nèi)Caspase活性，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視。精選pptAFP免疫抑制功能的發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白(alpha-fetoportein,AFP)的生物學(xué)功能非常復(fù)雜。由于它是胎兒的主要血清蛋白以及它的結(jié)構(gòu)與成年人血清白蛋白結(jié)構(gòu)相似，因而人們一直認(rèn)為它的作用猶如血清白蛋白。精選pptAFP的免疫抑制功能是在研究胎兒發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的，由于在胎兒時(shí)期，有大量的AFP表達(dá)，因而認(rèn)為AFP可能是胎兒抗母體免疫排斥物質(zhì)。AFP能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并能誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞的作用，這些是AFP抑制母體免疫排斥胎兒的主要原因所以人們就開始注意AFP可能有降低免疫排斥的作用精選ppt對于AFP免疫抑制功能的研究用AFP基因的某些堿基片段作為表位目的基因，發(fā)現(xiàn)這些表位蛋白質(zhì)具有抑制T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)作用，說明AFP的某些結(jié)構(gòu)域具有抑制T細(xì)胞的免疫學(xué)特性精選ppt近期又有人通過移植肝癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，證明把體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)后，導(dǎo)致體內(nèi)AFP升高，發(fā)現(xiàn)AFP可抑制免疫攻擊，促使肝癌細(xì)胞逃防止疫監(jiān)控，造成癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長精選pptAFP在肝癌逃防止疫監(jiān)視的作用機(jī)制一、對樹突狀細(xì)胞(DCs)的免疫抑制作用AFP不僅能抑制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓臉渫粻罴?xì)胞(dendriticcels,DCs)，并且能損傷DCs的功能、抑制DCs對T細(xì)胞的激活，并誘導(dǎo)這些DCs凋亡精選pptDCs細(xì)胞是體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)，淋巴細(xì)胞對腫瘤的識別和殺滅是通APC把腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞，促使T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生攻擊作用實(shí)現(xiàn)的精選ppt現(xiàn)代科學(xué)研究證明，DCs失活和APC功能的喪失是腫瘤逃防止疫監(jiān)控的重要原因，DCs可能在機(jī)體監(jiān)視腫瘤發(fā)生過程起中心性作用。所以AFP能抑制DCs轉(zhuǎn)化成APC和誘導(dǎo)DCs凋亡，提示AFP具有直接抑制肝癌患者的免疫能力。精選ppt二、通過影響腫瘤壞死因子家族及其受體系統(tǒng)表達(dá)的機(jī)制淋巴細(xì)胞時(shí)刻監(jiān)視機(jī)體細(xì)胞的生長情況，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞異常增生那么分泌腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)家族，通過死亡受體，誘導(dǎo)異常細(xì)胞凋亡精選ppt正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的凋亡，主要由TNF家族及其受體介導(dǎo)。TNF家族及其受體包括TNF與TNF受體(TNFreceptor,TNFR),Fas與Fas配體(fasligand,FasL)和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNFrelatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)與TRAIL受體(TRAILreceptor,TRAILR)系統(tǒng)精選ppt對TNF和TNFR的影響肝癌細(xì)胞分泌的AFP不僅具有下調(diào)腫瘤細(xì)胞TNFR的表達(dá)，而且還能抑制淋巴細(xì)胞分泌TNF，這兩者的作用結(jié)果是減少淋巴細(xì)胞分泌的TNF對腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)精選ppt在TNF家族及其受體系統(tǒng)中以Fas/Fasl和TRAIL/TRAILR系統(tǒng)快速誘導(dǎo)凋亡而備受關(guān)注。精選ppt一些研究顯示腫瘤發(fā)生時(shí)的機(jī)體免疫監(jiān)控是T淋巴細(xì)胞低表達(dá)Fas而高表達(dá)Fasl，通過其Fasl與腫瘤細(xì)胞的Fas結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞死亡，而肝癌細(xì)胞也可能通過高表達(dá)Fasl，與淋巴細(xì)胞膜上的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，腫瘤細(xì)胞通過這種主動(dòng)的攻擊方式，到達(dá)了有效的防御效果精選ppt研究也發(fā)現(xiàn)TRAIL在大量的自然殺傷細(xì)胞(NK)和T細(xì)胞均有表達(dá)，并介導(dǎo)這些細(xì)胞對腫瘤生長的監(jiān)視,NK細(xì)胞和T細(xì)胞分泌的TRAIL是抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子，有研究說明，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的TRAIL是限制腎癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移的主要內(nèi)源性物質(zhì)，導(dǎo)入TRAIL基因可以導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的死亡精選ppt這些研究結(jié)果提示腫瘤細(xì)胞的生長需逃避Fasl和TRAILTRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡精選ppt目前的研究結(jié)果說明，AFP抑制肝癌患者的免疫反響，就是通過改變腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的TNF家族及其受體系統(tǒng)表達(dá)，促使肝癌細(xì)胞逃避淋巴細(xì)胞的攻擊，這可能是肝癌細(xì)胞通過分泌AFP逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的重要機(jī)制。精選ppt三、通過促進(jìn)突變型p53表達(dá)和抑制Caspase活性途徑Caspase：〔天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶〕選擇性的切割某些蛋白質(zhì)，從而造成細(xì)胞凋亡Survivin〔凋亡抑制基因〕是TNF,Fas和TRAIL受體介導(dǎo)的信號通路caspase的抑制物，Survivin能抑制Caspase3,7,9的活性而阻斷死亡信號的傳遞精選ppt肝癌細(xì)胞合成的AFP能促進(jìn)肝癌細(xì)胞突變型p53基因的表達(dá)，能直接或間接促survivin的表達(dá)，阻斷Caspase級聯(lián)反響，抑制淋巴細(xì)胞分泌的TNF，F(xiàn)as和TRAIL對肝癌細(xì)胞的攻擊精選ppt綜上所述AFP不僅能通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡或損傷T細(xì)胞的作用，抑制淋巴細(xì)胞的免疫反響，而且能通過降低肝癌細(xì)胞死亡受體的表達(dá)，或者抑制Caspase的活性，逃避淋巴細(xì)胞的攻擊。精選ppt

展望AFP是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)，有復(fù)雜的生物學(xué)活性。目前對AFP生物學(xué)功能的認(rèn)識還不是很清楚，肝癌發(fā)生過程所分泌的AFP有何作用，還是一個(gè)尚未解決的科學(xué)問題。精選pptAFP抗免疫功能的性質(zhì)還有很多問題需要深人研究，在肝癌的發(fā)生過程中AFP如何把誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡和抑制肝癌細(xì)胞的死亡受體、促進(jìn)surviv