免疫因素對(duì)妊娠的影響及診治

[1][2]背景：生殖免疫學(xué)是隨著生殖醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)進(jìn)展而發(fā)展起來的一門重要

的邊緣學(xué)科,涉及生殖生理、妊娠生理、病理妊娠以及生殖控制

等,其核心問題是母體對(duì)同種異體抗原(胚胎)為何不排斥,反而呈

可接受狀

。免疫對(duì)妊娠的影響貫穿了整個(gè)過程，從早期的無法

著床（不孕癥）、生化妊娠、孕早期自然流產(chǎn)、到孕后期的子癇

、妊高癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)兒都與免疫有關(guān)

。[3][4][5]?

免疫性不孕是指患者排卵及生殖道功能均正常,無致病因素發(fā)

現(xiàn)

,

配

偶

精

液

常

規(guī)

檢

查

在

正

常

范

圍

,

未

采

取

避

孕

措

施

,

同

居

2

年

而未能受孕,檢查有抗生育免疫證據(jù)存在者

。?

其診斷標(biāo)準(zhǔn)

：1、不孕期超過1年。2、除外至不孕的其他原因。3、可靠的監(jiān)測(cè)方法證實(shí)體內(nèi)存在抗生育免疫。

4、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗生育免疫干擾精卵結(jié)合。?

據(jù)

統(tǒng)

計(jì)

免

疫

性

不

孕

患

者

占

不

孕

患

者

的

1

5%～

20%,越

來

越

受

到

廣泛關(guān)注

。同種免疫性免疫性不孕相關(guān)抗

體自身免疫性免疫性不孕的診斷[3]病史詳細(xì)詢問患者有無生

殖道感染、外傷、手

術(shù)史。體格檢查重點(diǎn)在生殖器的檢查：

包括檢查宮頸有無糜爛；

子宮的位置、大小、形

態(tài)、質(zhì)地、活動(dòng)度、有

無壓痛；附件有無增厚，

有無包塊、壓痛；子宮

骶韌帶和直腸陷窩有無

結(jié)節(jié)、觸痛等。實(shí)驗(yàn)室檢查1、免疫學(xué)檢查：局部

（如宮頸、精液、子宮

內(nèi)膜等）抗體濃度的監(jiān)

測(cè)意義較大；血液抗體

（如ASAb、AOAb、ACA、

EMAb）只能作為間接證

據(jù)。2、性交后實(shí)驗(yàn)：監(jiān)

測(cè)精子對(duì)宮頸黏液穿透

性和相容性；若呈陰性，

因檢測(cè)宮頸黏液的ASAb。免疫性不孕治療[3]p

消

除

治

病

誘

因

：

積

極

治

療

生

殖

道

炎

癥

，

避

免

不

必

要

的手術(shù)操作。p

避

免

抗

原

接

觸

：

女

子

抗

精

子

抗

體

陽

性

者

，

可

用

不

孕

套

隔

絕

6

-12個(gè)

月

，

待

抗

體

轉(zhuǎn)

陰

或

抗

體

滴

度

明

顯

下

降

后

排

卵

期

過

性

生

活

。

但

因

患

者

本

身

存

在

不

孕

，

應(yīng)

詳

細(xì)

了

解

不

孕

原

因

，

與

其

他

療

法

聯(lián)

合

應(yīng)

用

治

療

不

孕

癥

。p

治

療

合

并

癥

：

治

療

子

宮

內(nèi)

膜

異

位

癥

及

其

他

自

身

免

疫

性疾病。免疫性不孕治療

p免疫抑制劑：[3]u潑

尼

松

5mg/d，

連

用

3

-12個(gè)月，停藥是逐漸減量，

一般聯(lián)合小劑量阿司匹林。u地塞米松

2.25mg/d，3天后改用1.5mg/d，2天后改

用0.75mg/d，2天后再改用2.25mg,反復(fù)交替使用數(shù)周

至6個(gè)月。u大

劑

量

皮

質(zhì)

激

素

潑

尼

松

6

0mg/dX7天

。

甲

基

潑

尼

松

龍

3

2mg，

每

天

3

次

，

共

3

-7

天

，

每

個(gè)

月

1

個(gè)

療

程

。

副

作

用大，目前較少使用。免疫性不孕治療[3]p

局

部

療

法

：

用

氫

化

可

的

松

栓

置

于

陰

道

內(nèi)

，

用

于

宮頸黏液中ASAb陽性者。p

維

生

素

E

及

維

生

素

C

：

維

生

素

C

100mg，2-3次

/

d

；維生素E100mg，1-2次/d。p

主

動(dòng)

免

疫

和

被

動(dòng)

免

疫

：

主

要

針

對(duì)

滋

養(yǎng)

層

細(xì)

胞

膜

抗體陽性的流產(chǎn)患者。u免

疫

因

素

流

產(chǎn)

病

史

：

連

續(xù)

三

次

以

上

的

自

發(fā)

、

連

續(xù)

的

流

產(chǎn)

，經(jīng)

常

規(guī)

病

因

篩

查

未

發(fā)

現(xiàn)

染

色

體

、

解

剖

、

感

染

、

內(nèi)

分

泌

、

血

栓

性

疾

病

等

引

起

的

流

產(chǎn)

。

患

者

的

年

齡

與

流

產(chǎn)

的

時(shí)

間

常

常

提

示

與

免

疫

因

素

有

關(guān)

的

流

產(chǎn)

。

30-40歲

婦

女

發(fā)

生

免

疫

性

流

產(chǎn)

的

機(jī)

會(huì)

明

顯

增

加

。

胚

胎

前

期

和

胚

胎

期

流

產(chǎn)

多

為

遺

傳

因

素

所

致

，

自

身

免

疫

及

血

栓

性

疾

病

所

致

流

產(chǎn)

更

長

見

于

孕

2

0

周

及

以

以

后

，

發(fā)

生

正

常

形

態(tài)

胎

兒

不

原

因

死

亡

，

妊

娠

中

晚

期

流

產(chǎn)

與

血

栓

傾

向

疾

病

明顯相關(guān)。關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的統(tǒng)一定義，在國際上主要的分歧主要存在于流

產(chǎn)的次數(shù)及孕周[6]。u對(duì)

于

復(fù)

發(fā)

性

流

產(chǎn)

的

次

數(shù)

，

美

國

生

殖

醫(yī)

學(xué)

學(xué)

會(huì)

采

用

2

次

或

以

上，并指明為臨床妊娠。u美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)采用2次或以上，并指明為臨床妊娠。

u國

內(nèi)

規(guī)

定

為

與

同

一

伴

侶

連

續(xù)

發(fā)

生

3

次

及

以

上

自

然

流

產(chǎn)

但

未指

明

是

否

計(jì)

算

生

化

妊

娠

，

而

臨

床

上

連

續(xù)

發(fā)

生

2

次

流

產(chǎn)

（

包

括

生化妊娠）已予以重視與評(píng)估。自身免p

非器官特異性抗體：?

臨床上常用的包括抗心磷脂抗體（ACA）、疫型[4,6]抗β2-GP-1抗體、抗核抗體（ANA）、狼

瘡抗凝因子（LAC）、類風(fēng)濕因子（RF）、

抗可提取核抗原（包括抗Smith抗體、抗

干燥綜合征（SS-A）抗體、抗SS-B抗體、

抗ds-DNA抗體等）。型自身免疫[4,6]p

組織器官特異性抗體：?

臨床常用的包括抗甲狀腺抗體

（ATA）、抗平滑肌抗體（ASMA）、

抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)、抗卵巢抗體

（AOAB）等。型++++-+++++++++同種免疫[4,6]?

白細(xì)胞抗原（HLA）：夫婦HLA抗原相似

性高；存在易感基因機(jī)易感基因單元型、

HLA-G表達(dá)降低?

細(xì)胞免疫紊亂與RM：?

1、NK細(xì)胞：CD56

NK細(xì)胞下降，表現(xiàn)為

CD56

CD16

NK細(xì)胞增加，CD56

CD16

NK細(xì)胞

減少，其細(xì)胞比例明顯上升。2、T淋巴細(xì)胞;CD8

T、CD4

/CD8

比例、

CD4

CD25

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4

CD25

Tr）、

NKT細(xì)胞顯著增加，CD3

及CD4

細(xì)胞無明顯

變化。3、巨噬細(xì)胞清除凋亡滋養(yǎng)細(xì)胞不及時(shí)型同種免疫[4,6]?

TH1/TH2型細(xì)胞因子平衡與RM：TH1型

細(xì)胞因子增多，TH2型細(xì)胞因子減少，

TH1/TH2型比例顯著升高。?

Th17型、Treg細(xì)胞因子平衡：Th17型細(xì)

胞因子增多，而T妊在正常妊娠婦女明顯

上升，RM患者無明顯變化。?

封閉抗體的缺乏?

血型及抗血型抗體測(cè)定：

除ABO血型外還

應(yīng)檢測(cè)夫婦雙方RH血型，如妻子為Rh陰性，

丈夫陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)RH抗體滴度。[4]自身免疫型

：1、主要是指抗磷脂抗體所致的

流產(chǎn)，實(shí)際上屬于抗磷脂抗體綜合癥范疇。其

診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少間隔6周的2次或2次以上發(fā)現(xiàn)血中存在滴度或高滴度IgG型和（或）IgM型抗

心磷脂抗體。2、至少間隔6周的2次或2次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存

在狼瘡抗凝物。[4]同種免疫型

：該型流產(chǎn)是排除性診斷，即排

除染色體、解剖、內(nèi)分泌、感染以及自身免

疫方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致流產(chǎn)的原

因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。6同種免疫型流產(chǎn)治療p

淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫（LIT）療法：u適應(yīng)癥：⑴夫婦雙方染色體核型分析正常；⑵無生殖道畸形；

⑶

內(nèi)

分

泌

檢

查

正

常

；

⑷TORCH實(shí)

驗(yàn)

陰

性

；

⑸

自

身

抗

體

檢

查

陰

性

；

⑹

微

量

淋

巴細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)陰性或其他封閉抗體檢測(cè)陰性。u治療方案：皮內(nèi)注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細(xì)胞，治療

從

孕

前開始，國外多產(chǎn)用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)120×10

，

間

隔

三

周

，

第

一

療

程

結(jié)

束

后

鼓

勵(lì)

患

者

在

3

個(gè)

月

內(nèi)

妊

娠

，

如

妊

娠

則

再

進(jìn)

行1個(gè)療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程免疫。國內(nèi)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，每次免疫的細(xì)胞總數(shù)僅為（20-30）×10

孕前孕后各兩次，取得療效相同。6，同種免疫型流產(chǎn)治療p

被動(dòng)免疫療法：u適

應(yīng)

癥

：

靜

脈

注

射

免

疫

球

蛋

白

（

IVIG）

主

要

用

于

主

動(dòng)

免

疫

治

療

失

敗

的

反

復(fù)

性

自

然

流

產(chǎn)

病

人

和

肝

素

加

阿

司

匹

林

治

療

失

敗

的

抗

磷

脂

抗

體

陽

性

反

復(fù)

自

然

流

產(chǎn)

病

人

，

對(duì)

于

N

K

細(xì)

胞

水

平

和

毒

性

升

高

者

，

應(yīng)

用

效

果

更

好

；

另外，IVIG對(duì)抗精子抗體陽性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA

缺乏癥患者。u治療方案：在祈盼妊娠前2周內(nèi)開始小劑量靜脈注射IVIG一次，妊娠

后

每

4

周

1

次

I

V

I

G

，

直

到

2

6

-

3

0

周

，

整

個(gè)

孕

期

約

七

次

，

每

次

劑

量

為

0.29g/ks。輸注速度不超過75d/h。此外，有研究證明，聯(lián)合小劑量阿

司匹林療效更好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IVIG的治療效果有劑量依賴性。p

誘導(dǎo)胸腺耐受p

活性維生素D3自身免疫型流產(chǎn)治療p免疫抑制療法：u糖

皮

質(zhì)

激

素

：

國

外

用

口

服

強(qiáng)

的

松

1

5-20mg/d，

妊

娠

開

始

即

用

藥

，

直

至

妊

娠

結(jié)

束

。

但

其

副

作

用

明

顯

，

療效不肯定，現(xiàn)主張強(qiáng)的松+小劑量阿司匹林（P+A）

聯(lián)合治療。u聯(lián)合環(huán)孢素A治療自身免疫型流產(chǎn)治療p免疫球蛋白IVIG：u小

劑

量

免

疫

球

蛋

白

治

療

：

孕

前

半

個(gè)

月

I

VIG

0.2g/kg一

次，確立妊娠后每4周注射一次，直至孕26至30周。u大

劑

量

免

疫

球

蛋

白

治

療

：

0.5g/kg孕前靜脈注射一次，

確

立

妊

娠

后

每

3

周

主

任

一

次

，

直

至

孕

2

3

周

，

獲

活

產(chǎn)

率

88.9%[7]自身免疫型流產(chǎn)治療p抗凝治療：u阿

司

匹

林

：

針

對(duì)

A

CA及β

2-GP-1陽

性

滴

度

較

低

者

（

ACA

＜20

m

U/L

，

β2-GP-1

＜40

U/m

L

）

給

予

阿

司

匹

林

75mg/d

和

潑

尼

松

5

mg/d

治

療

，

陽

性

滴

度

較

高

（

ACA

＞20

U/m

L

或

A

β2GP1＞40

U/m

L

）

者

給

予

阿

司

匹

林

1

00mg/d

和

潑

尼

松

1

0mg/d治

療

。

治

療

后

隔

3

周

后

復(fù)

查

A

CA

滴

度

，

滴

度

轉(zhuǎn)

陰

、

下

降

、

或

維

持

原

水

平

者

維

持

原

藥

量

繼

續(xù)

治

療

；

滴度升高者增加藥量，直至最大劑量阿司匹林300mg/d；

潑

尼

松

2

0mg/d；

復(fù)

查

持

續(xù)

陽

性

者

維

持

原

藥

量

，

視

情

況

加

用羥氯喹或白芍總甙類藥物

。自身免疫型流產(chǎn)治療p抗凝治療：u低

分

子

肝

素

：

在

確

立

妊

娠

后

使

用

，

對(duì)

于

無

血

栓

病

史

的

婦

女

，

起

始

劑

量

為

5

000U/d，

后

續(xù)

劑

量

根

D

-

二

聚

體

水

平

維

持

在

0

.2-0.4ug/ml左

右

進(jìn)

行

調(diào)整，一般用量為每5000U/d到每8小時(shí)一次。長

期

使

用

肝

素

可

出

現(xiàn)

骨

質(zhì)

訴

訟

和

血

小

板

減

少

的

副

作

用

，

應(yīng)

補(bǔ)

充

鈣

劑

及

維

生

素

D

，

用

藥

過

程

中每兩周監(jiān)測(cè)凝血功能及血小板計(jì)數(shù)。結(jié)論：如圖a，ANA+組與ANA-

組相比，IVF/ICSI著床率

(9.09%vs36.8%)、臨床妊娠率

(17.3%vs56.5%)、早期流產(chǎn)率在ANA滴度≤1:320和滴度＞

1:320，兩組在著床率、臨床妊娠

率、早期流產(chǎn)率無顯著性差異。[8]ANA患者IVF-ET結(jié)局的研究：潑尼松聯(lián)合小劑量阿司匹林輔

助治療研究單位：安徽省立醫(yī)院生殖中心（44.4%vs9.62%)是顯著下降的；ANA+與ANA-女性IVF/ICSI妊娠結(jié)局比較（

*P

<0.05,

**

P<0.01.）本研究對(duì)從2009年10月到2012年9月就診于安徽省立醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF/ICSI治

療的女性進(jìn)行回顧性分析ANA+女性IVF/ICSI結(jié)果，并與ANA-對(duì)照組進(jìn)行了比較。Ref：Zhu

et

al.

Reproductive

Biology

and

Endocrinology

2013,

11:98[8]結(jié)論：在潑尼松聯(lián)合小劑量阿司匹林治療后，2PN（4.86±2.89

vs

7.05±3.17）、

胚胎（4.81±2.93vs.

6.90±3.24）、優(yōu)質(zhì)胚胎（3.24±2.41vs4.76±2.93）和可用

胚（3.62

±2.22

vs5.76

±3.25），以及妊娠率（12.5%

vs

57.1%)，著床率

（6.06%vs

27.9%）顯著增加（P≤0.05）。由于少數(shù)病例，沒有對(duì)早期流產(chǎn)率進(jìn)行

統(tǒng)計(jì)分析

。66ANA+患者聯(lián)合P+A與不連用P+A授精、胚胎發(fā)育及結(jié)局的比較不聯(lián)合

P

+

A聯(lián)合

P

+

AP取卵周期

(IVF

+

ICSI)21(11

+

10)21

(11

+

10)-ET周期1621-精液體積

(ml,

ICSI周期)3.54+/?0.813.09+/?0.87ns精子密度

(×10

/ml,

ICSI周期)14.64+/?11.2116.34+/?10.65ns精子活動(dòng)率

(%,

ICSI

周期)精液體積(ml,

IVF周期)12.87+/?10.973.44+/?0.9315.34+/?11.563.64+/?0.83nsns精子濃度

(×10

/ml,

IVF周期)62.56+/?43.7866.23+/?39.23ns精子活動(dòng)率

(%,

IVF周期)獲取卵泡直徑46.89+/?15.458.10

+/?

3.9543.89+/?17.689.24

+/?

4.10nsnsMII期卵泡6.50

+/?

4.097.20

+/?

3.99ns2PN4.86

+/?

2.897.05

+/?

3.170.004優(yōu)質(zhì)胚胎3.24

+/?

2.414.76

+/?

2.930.037可用胚3.62

+/?

2.225.76

+/?

3.250.008晶胚4.81

+/?

2.936.90

+/?

3.240.006移植胚胎/周期2.06

+/?

0.442.76

+/?

0.580.008妊娠率

(%)12.5

(2/16)57.1%

(12/21)0.006著床率

(%)6.06

(2/33)27.9

(16/58)0.013早期流產(chǎn)率

(%)100

(2/2)25

(3/12)-反復(fù)著

床

失

敗

(

ＲIF)自提出以來并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前公認(rèn)

的

定

義

為

:

不

孕

女

性

至

少

連

續(xù)

3

個(gè)

移

植

周

期

(

新

鮮

或

解

凍

移

植

周

期)且每周期移植1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎未獲得臨床妊娠;或者經(jīng)歷2～

6

個(gè)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期，共移植≥10枚形態(tài)學(xué)上

優(yōu)質(zhì)胚胎仍未獲得臨床妊娠.近二十年來輔助生殖技術(shù)每個(gè)胚胎的著床率在30%～40%,ＲIF的發(fā)生率為12%～34%[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，ＲIF與

R

M

免

疫

指

標(biāo)

間

無

顯

著

差

異

，

在

臨

床

上

免

疫

篩

查

存

在

相

當(dāng)

一部分重疊。+-+++p

反復(fù)著床失敗相關(guān)抗體[4、10]：?

Th1/Th2/Th17、Treg細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡。?

夫婦雙方HLA抗原共容性（HLA-G陽性著床率明顯高于HLA-G陰

性者）。?

NK細(xì)胞：包括子宮自然殺傷細(xì)胞（uNK細(xì)胞）,表面表達(dá)CD56

CD16

分子；pNK細(xì)胞，多表達(dá)CD56

CD16

CD69

分子。

?

細(xì)胞因子：包括血病抑制因子（LIF),

白介素IL-1、IL-6、IL-11,

血管內(nèi)皮生長因子,胎盤生長因子,纖維原細(xì)胞生長因

子-2,肝素結(jié)合的表皮生長因子

(HB-EGF)和生長因子-β

（TGF-β）。?

抑制樹突狀細(xì)胞（DCS）。p

治療[10、11]：?

糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松+小劑量阿司匹林）。?

靜脈用人免疫球蛋白(IVIG)。?

黃體支持：黃體酮可作為免疫調(diào)節(jié)劑,抑制Th1型細(xì)胞活性,促進(jìn)Th2型

細(xì)胞因子釋放,有利于提高RIF再次ET妊娠率。。?

淋巴細(xì)胞治療：宮腔內(nèi)灌注自體外周血單核細(xì)胞（PBMC)。?

低分子肝素：自ET日開始肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林。p妊高癥合并免疫性疾?。?

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及SLE合并腎病:1、相關(guān)抗體：ANA、抗ds-DNA、ACA、抗SSA抗體、

抗SSB抗體等。2、治療：SLE：糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）、抗瘧藥

（適量羥氯喹）、抗凝治療（小劑量阿司匹林+強(qiáng)的松、

低分子肝素）、免疫抑制（硫唑嘌呤、環(huán)孢素）。SLE

合并腎?。哼m時(shí)終止妊娠。p妊高癥合并免疫性疾?。?

抗凝脂抗體綜合征：除SLE外，尚包括干燥綜合征、

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、

銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、混合性結(jié)締組織病。1、相關(guān)抗體：ACA、狼瘡抗凝物。2、治療：抗凝治療（小劑量阿司匹林+強(qiáng)的松、

低分子肝素）+

+p

炎癥免疫刺激：?

免疫相關(guān)[12,13]：1、CD4

CD5

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）