醫(yī)學科研設計：臨床試驗設計

臨床試驗設計

DesignofClinicTrial臨床科研設計分類分類設計方案病因研究臨床試驗、前瞻性隊列研究、病例對照研究臨床療效評估臨床試驗診斷試驗評估與標準診斷（金指標）相對照預后和自然病程評估隊列研究疾病在人群中的定量分布橫斷面研究特殊病例描述和介紹病例報告、病例分析1.1實驗(介入)的概念實驗流行病學是指將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組施加某種干預措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ɑ蛩劳觯┣闆r或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果的一種前瞻性、實驗性研究方法。來自總體的隨機抽樣人群隨機分配到實驗組和對照組，研究對象進入實驗組或?qū)φ战M的機會均等，從而提高兩組的可比性或均衡性設立對照，同分析性調(diào)查1.臨床試驗clinicaltrial在醫(yī)院或其他醫(yī)療環(huán)境下進行的實驗。接受處理或某種預防措施的基本單位與個體分組試驗一樣是個人，但不同的是個體分組試驗研究對象是尚未患所研究疾病的個體，而臨床試驗的研究對象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價。2.1臨床實驗（ClinicTrial）按實驗方法，運用隨機分配的原則將試驗對象（患者）分為試驗組和對照組，給前者某種治療措施，不給后者這些措施或給以安慰劑或常規(guī)治療，經(jīng)過一段時間后觀察兩組的臨床過程及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等指標，從而評價干預措施的效果。目的是評價臨床治療、預防措施的效果和病因研究。臨床試驗研究對象（病人）實驗組(干預組）無效無效有效對照組

有效臨床隨機對照試驗randomizedcontroltestRCT應用最廣泛2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標暴露疾病干預結(jié)局通常一次實驗只解決一個問題。不同的研究目的新藥（設備）不同的劑量已有藥物針對新的疾病類型與“金標準”“標準療法”比較兩種藥物或者設備的相互比較2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標干預措施：藥物、療法、手段性質(zhì)、強度和實施方法2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標準干預試驗必須證實確屬對人體無害研究對象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應排除2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標選擇研究對象的主要原則代表性診斷標準其他要點設立對照組142.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標研究因素的有效率和研究疾病的發(fā)生率以往研究結(jié)果預試驗I型錯誤(a)的概率II型錯誤(b)的概率單雙側(cè)檢驗分組數(shù)量=0.01所需樣本量大于=0.05=0.10所需樣本量大于=0.20單側(cè)檢驗所需樣本量比雙側(cè)檢驗少分組數(shù)量越多所需樣本量越大臨床試驗設計

非連續(xù)變量樣本大小的計算：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

臨床試驗設計

連續(xù)變量樣本大小的計算：HIV病毒負荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料

σ：為估計的標準差；d：為兩組主要評價指標均值之差

2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標觀察期限：藥物預防試驗慢性病試驗結(jié)局變量：發(fā)病率、死亡率、傷殘率等相關性特異性客觀性真實性和可靠性2.2臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結(jié)局和觀察主要評價指標計數(shù)指標評價治療措施有效率治愈率病死率生存率復發(fā)率…評價預防措施抗體陽性率保護率效果指數(shù)發(fā)病率感染率…計量指標治療措施血壓膽固醇…預防措施抗體幾何平均滴度…效應指標有效率（effectiverate）

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

保護率

（protectiverate，PR）

治療有效例數(shù)應包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)資料的整理中間結(jié)局變量慢性非傳染性疾病評價指標常用人群知識、態(tài)度、行為的改變行為危險因素的變化生存質(zhì)量的變化干預投入、產(chǎn)出效果評價美國人群中血清膽固醇升高和吸煙（均為心腦血管疾病的危險因素）很普遍，確定高危人群就必須對人群進行詳細的篩查。這樣做不但費用高，而且需要人群的大力配合。在這種情況下，就應該采取針對整個人群的干預措施以降低危險因子的暴露（危險因子可通過現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)）。通過降低人群對危險因子的暴露，就可以降低人群中疾病的發(fā)病率。由于非傳染性疾病的潛伏期常以年計，因此社區(qū)試驗經(jīng)常用中間結(jié)局的指標來評估危險因素暴露水平是否降低。2.3臨床試驗分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)獲得初步的功效，毒性和藥物動力學信息2.3臨床試驗分期Phase0微劑量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受與代謝PhaseIIRCT，20-300療效與安全性IIA評價需要的劑量IIB評價某種劑量的功效PhaseIIIRCT，多中心試驗300-3000PhaseIV上市后監(jiān)測試驗：藥物警戒3.臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法隨機化的概念包括兩個方面的內(nèi)容：隨機抽樣，是指每個個體都有同等的機會被抽取作為研究對象；隨機分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗組或?qū)φ战M。3.臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法目的是為了比較。因果性實驗中的對照法則不能預知的結(jié)局安慰劑效應(placeboeffect)潛在的未知因素的影響向均數(shù)回歸3.臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法減少研究對象和研究者主觀因素的影響(信息偏倚)單盲雙盲三盲研究設計者治療收集分析人員研究者研究對象開放試驗(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術鍛煉飲食教育……4、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應三要素：1.處理因素；2.受試對象；3.實驗效應其他因素其他效應5.倫理道德問題研究必須具有科學依據(jù)——科學性原則公平選擇研究對象——公正與公益原則

獲得社區(qū)的知情同意——知情同意原則

對照組的選擇和“善后”處理較長試驗期限導致“延誤”問題這種措施應首先保證對人安全、無害。安全性的評價可基于動物實驗、個別的人體試驗及小規(guī)模的人群試驗等資料，也可根據(jù)預試驗的情況來確定。有益無害的原則：流行病學實驗研究不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。公正的原則：流行病學實驗研究應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

研究對象有權選擇，并有權了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果臨床試驗在中國——機遇大量的病例低廉的費用市場化趨勢個體化用藥政府的監(jiān)管大量的病例13億人口中2.5億人口享有醫(yī)療保險2.5億人口享有部分醫(yī)療保險8億人口不享有醫(yī)療保險大部分人是“treatmentna?ve”大量的病例腫瘤流行發(fā)病率

（/10萬）數(shù)量肺癌67.5877500胃癌M:39.2F:19.1378000肝癌M:35F:9.7290550結(jié)腸癌M:22F:122210