麻醉醫(yī)生眼中的羅哌卡因

為何要研制羅哌卡因布比卡因的結(jié)構(gòu)布比卡因的心臟毒性與復(fù)蘇困難關(guān)于布比卡因心臟毒性的研究仍然是熱點(diǎn)問題動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)阻滯時(shí)局麻藥只有2-3%的注射劑量進(jìn)入阻滯神經(jīng)，超過90%的注射劑量局麻藥在注射后的30min內(nèi)被循環(huán)吸收。為何要研制羅哌卡因布比卡因用于產(chǎn)科麻醉的安全性FDA、麻醉科醫(yī)生及其生產(chǎn)廠家做出了布比卡因禁用于產(chǎn)婦的結(jié)論（這個(gè)目前的說明書中仍然存在）。美國(guó)麻省總醫(yī)院《臨床麻醉手冊(cè)》明確規(guī)定：0.75%布比卡因禁用于剖宮產(chǎn)麻醉。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)羅哌卡因?yàn)椴急瓤ㄒ蜻哙きh(huán)的第三位氮原子被丙基所代替，為不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的單鏡像體，即S-鏡像體。它是純左旋式異構(gòu)體，較右旋式異構(gòu)體毒性低，作用時(shí)間長(zhǎng)。其pKa為，分配系數(shù)為。羅哌卡因的脂溶性小使其絕對(duì)效能有所減弱，到達(dá)粗大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的時(shí)間拖后，但對(duì)Aδ和C神經(jīng)纖維的阻滯比布比卡因更為廣泛，同時(shí)也形成該藥獨(dú)特的作用特點(diǎn)：即低濃度時(shí)（小于0.2%）運(yùn)動(dòng)與感覺阻滯分離。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)羅哌卡因的脂溶性僅為布比卡因的1/3，脂溶性大小對(duì)于麻醉效能、藥代動(dòng)力學(xué)、心肌鈉通道親和力、細(xì)胞和線粒體代謝以及最終的全身毒性有重要影響。與布比卡因比較，羅哌卡因與心肌鈉通道的親和力低，能更快的從中釋放，減少了蓄積及心肌毒性。對(duì)鈉通道及線粒體ATP合成影響輕微。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)羅哌卡因負(fù)性肌力作用更小，致心律失常的危險(xiǎn)性小，心肌毒性閾值是布比卡因的兩倍，意外靜脈過量注射，復(fù)蘇更容易。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，羅哌卡因在一定劑量下，不產(chǎn)生>60ms的QRS延長(zhǎng)，而布比和左旋布比卡因在較低濃度下可造成更寬大的QRS，此為心臟毒性的標(biāo)志之一。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)心肌單次收縮彈性研究表明：局麻藥克分子心肌抑制效能比率為：布比：左旋布比：羅哌卡因=2.1：2.2：1布比、左旋布比、羅哌卡因隨機(jī)實(shí)驗(yàn)狗靜脈注射致心衰，采用相同復(fù)蘇規(guī)程，不成功的復(fù)蘇百分率分別為：50%、30%、10%。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)心衰復(fù)蘇后，血漿未結(jié)合布比、左旋布比、羅哌卡因濃度為、、（μg/ml）。復(fù)蘇后高血漿濃度提示羅哌卡因有更寬的安全閾值。過量羅哌卡因造成的毒性并不會(huì)因?yàn)槿焉锒又?；其驚厥劑量在妊娠和非妊娠是相同的。而布比卡因則不同。羅哌卡因較布比卡因更能有效地防治急性心肌缺血再灌注損傷-具有心肌保護(hù)作用志愿者最大劑量耐受

驚厥劑量與時(shí)間比較

局部浸潤(rùn)麻醉-鎮(zhèn)痛延時(shí)作用羅哌卡因在局部浸潤(rùn)給藥后的吸收較慢，皮膚鎮(zhèn)痛時(shí)間平均，較布比卡因長(zhǎng)，所謂鎮(zhèn)痛延時(shí)作用，可能與羅哌卡因能引起血管收縮及較強(qiáng)的組織親和能力有關(guān)，而局部浸潤(rùn)麻醉作用時(shí)間較同濃度布比卡因長(zhǎng)2～3倍。在豬皮下注射0.25%～0.5%羅哌卡因1ml后皮膚血流減少，但同等劑量和濃度的布比卡因使皮膚血流量增加，這有利于減少手術(shù)創(chuàng)面出血。局部浸潤(rùn)麻醉-鎮(zhèn)痛延時(shí)作用研究中顯示局部浸潤(rùn)麻醉后其感覺恢復(fù)時(shí)間在0.2%濃度中為418分鐘，而0.5%濃度中大于692分鐘，最長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間超過12小時(shí)，且沒有明顯毒副作用，注射劑量可以高達(dá)225mg。文獻(xiàn)推薦羅哌卡因（0.5-0.75%）用于腔鏡手術(shù)、疝修補(bǔ)術(shù)、頭皮縫合、鼻內(nèi)鏡手術(shù)、扁桃體切除術(shù)等手術(shù)的局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛或復(fù)合全身麻醉，但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)水平較低。（臨麻，上藥，山藥，哈報(bào)）局部浸潤(rùn)麻醉-鎮(zhèn)痛延時(shí)作用研究顯示切皮前浸潤(rùn)及術(shù)后切口浸潤(rùn)均減輕術(shù)后疼痛，鎮(zhèn)痛效果類是。（2004，JPS）羅哌卡因局部浸潤(rùn)復(fù)合全身麻醉可使術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更為穩(wěn)定。（2009，臨麻）體腔噴灑研究中顯示術(shù)后即刻切口浸潤(rùn)注射及體腔內(nèi)噴灑局麻藥物方法簡(jiǎn)單，可有效緩解患者術(shù)后疼痛，并可避免術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物帶來的不良反應(yīng)。（2011，臨麻）Labaille等使用0．25％和075％的羅哌卡因、總量分別為100mg和300mg行腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)兩者均于術(shù)后20h內(nèi)起到良好的鎮(zhèn)痛效果，但兩組病例術(shù)后鎮(zhèn)痛作用相似，增加濃度及劑量其鎮(zhèn)痛效能未增加。（2002，AA）蛛網(wǎng)膜下腔麻醉目前說明書上注明能用于腰麻的藥只有上海的布比卡因和阿斯利康的0.5%羅哌卡因。第一種：0.75%的鹽酸羅哌卡因2ml（有人也用）加液稀釋到3ml.推藥速度大約在15-20秒。平面都會(huì)控制在胸6左右。

第二種：0.75%的布比卡因加液稀釋到，推藥速度在20秒左右。平面都會(huì)在胸6到胸4左右。推薦養(yǎng)成推藥時(shí)數(shù)數(shù)的習(xí)慣，加入液體為生理鹽水、葡萄糖、腦脊液等硬膜外麻醉0.5%-1%用于區(qū)域阻滯麻醉和硬膜外麻醉，常用濃度為0.75%，一次最大劑量為200mg。0.2%用于區(qū)域阻滯鎮(zhèn)痛、硬膜外術(shù)后或分娩鎮(zhèn)痛。徐建國(guó)推薦硬膜外鎮(zhèn)痛濃度小于0.15%？股神經(jīng)鎮(zhèn)痛羅哌卡因和布比卡因用于豬的持續(xù)股神經(jīng)阻滯（6小時(shí)），生理鹽水組無肌肉形態(tài)學(xué)上的損傷，羅哌卡因和布比卡因組均發(fā)現(xiàn)有肌肉組織的鈣化和壞死，這提示長(zhǎng)效局麻藥的持續(xù)神經(jīng)阻滯作用可能會(huì)造成肌肉組織的不可逆的損害，但羅哌卡因組的損害要輕。但也有研究認(rèn)為羅哌卡因能夠降低由脂多糖介導(dǎo)發(fā)生的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其機(jī)制和激活細(xì)胞線粒體的K－ATP離子通道有關(guān)，因而具有細(xì)胞保護(hù)作用。不良反應(yīng)硬膜外注射羅哌卡因后可出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、惡心和焦慮。血藥濃度過高時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)，臨床癥狀呈現(xiàn)抑制和興奮雙相性。羅哌卡因中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀一般在心血管系統(tǒng)毒性作用產(chǎn)生前出現(xiàn)。羅哌卡因很少引起的高敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)。羅哌卡因常用劑量和濃度無神經(jīng)毒作用。毒性降低的原因羅哌卡因?yàn)閱渭冏笮?，布比卡因?yàn)樽笥倚?，左旋毒性小于右旋，但脂溶性差，從而使麻醉效能降低，用于硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔、神經(jīng)阻滯的濃度升高羅哌卡因的收縮血管作用羅哌卡因的心肌保護(hù)作用硬膜外麻醉0.5%-1%用于區(qū)域阻滯麻醉和硬膜外麻醉，常用濃度為0.75%，一次最大劑量為200mg。0.2%用于區(qū)域阻滯鎮(zhèn)痛、硬膜外術(shù)后或分娩鎮(zhèn)痛。針刺鎮(zhèn)靜的研究現(xiàn)狀羅哌卡因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性均比布比卡因低。利多卡因、布比卡因和羅哌卡因致驚厥劑量之比，相當(dāng)于5：1：2；致死量之比約為9：1：2。針刺鎮(zhèn)靜的研究現(xiàn)狀布比、左旋布比、羅哌卡因隨機(jī)實(shí)驗(yàn)狗靜脈注射致心衰，采用相同復(fù)蘇規(guī)程，不成功的復(fù)蘇百分率分別為：50%、30%、10%。心衰復(fù)蘇后