全身用藥的毒性研究

全身用藥的毒性研究全身用藥的毒性研究第一節(jié)急性毒性試驗(yàn)二、急性毒性試驗(yàn)內(nèi)容s驗(yàn)動物)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包安全系數(shù)(LD5/ED95)濃度(閾濃度(閾50%最大效應(yīng)的量0778Mouse乙醇(yǐchún)氯化鈉阿托品胺甲萘(殺蟲藥)對硫磷(殺蟲藥)華法林2、為長期chng)毒性試驗(yàn)和特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)置提供依據(jù)3、獲取新藥毒性反應(yīng)信息特殊情況對一期臨床的指導(dǎo)意義急性毒性試驗(yàn)致死量最大給藥量半數(shù)致死劑量或濃度近似致死劑量或濃度(一)試驗(yàn)動物■①急性毒性試驗(yàn)要求選擇對化學(xué)毒物的代謝和毒效應(yīng)表現(xiàn)與人的反應(yīng)盡可能一致的試驗(yàn)動物?！?.試驗(yàn)動物的種屬和品系最好用兩種種屬的動物年動物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動一般急性毒性試驗(yàn)對動物性別要求為雌雄各半。如果在預(yù)試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物(如農(nóng)藥)對雌、雄動物毒效如果試驗(yàn)是為致畸試驗(yàn)作準(zhǔn)備，也可僅作雌性動物的LD??測試。恒定的溫度：22±3℃1.查閱文獻(xiàn)熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、閃點(diǎn)、揮發(fā)度、蒸氣壓、水溶性和脂②確定使用哪一種計(jì)算方法求LD?o,然后再設(shè)計(jì)劑量分組。LD?的計(jì)算方法常用寇氏法、概率單位法、霍思法等。③找出與受試化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的化學(xué)物的2、劑量設(shè)■預(yù)試驗(yàn)得出0-100%的死亡劑量范圍內(nèi)，設(shè)計(jì)5-6個(gè)率以上，低劑量死亡率30%以下。■每組10只，雌雄分開單獨(dú)進(jìn)行，也可以雌雄各半來第二十二頁，共五十四頁。人在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際接觸受試物的途徑和受試物的性質(zhì)和用途；各種受試物毒性評價(jià)程序的要求等。最常用)的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)呼吸道接觸：靜式吸入動式吸入經(jīng)皮膚接觸：(五)試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)觀察。其它(五)試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)觀察：■急性毒性試驗(yàn)中，對死亡的動物均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行大(五)試驗(yàn)周期與毒效應(yīng)c4.死亡和死亡時(shí)間在受試藥物合理的最大容積和最大濃度(n方法：用最大濃度和最大允許容量一次或一日2～3次給20只動物(雌雄各半)后，連續(xù)觀察7-第三十頁，共五十四頁。試驗(yàn)不以死亡為觀察終點(diǎn)，而以明顯的中的一個(gè)vig做初試劑量，單次給藥。六、其他q)方法1、上下法(階梯法、序貫法)2、累積usin劑量設(shè)計(jì)法(金字塔法)限度試驗(yàn)分為2000mg/kg劑量的情況。兩種劑量的限度試驗(yàn)具體步驟有細(xì)微■主試驗(yàn)是一個(gè)預(yù)先設(shè)計(jì)的給藥程序，在此程序中，每次給藥一只動物，若該動物存活，第二只動物給予高一級劑量，若第一只動物死亡或出現(xiàn)瀕死狀態(tài)，第二只動物給予低一級劑量。在對每只給藥動物仔細(xì)觀察48小時(shí)后，可以決定是否對下一只動物給藥，以及給藥劑量。當(dāng)出現(xiàn)在最高劑量下有連續(xù)3只動物存活，或在6只動物可從以下地址性試驗(yàn)…研究以G一四鏈體結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)的端粒酶抑制策略，成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。然而目前國內(nèi)外對于此類藥物的毒性研究甚少，缺乏有效的G一四鏈體穩(wěn)定劑安全評價(jià)體系ci,限制了其臨床應(yīng)用。吲哚喹啉(去甲基白葉藤堿)衍生物F318系列化和凡等.參與抗癌新藥F318體外代謝(dàixiè)的大鼠細(xì)胞色素P450酶，中國新藥雜志2007,16(10),765-769.進(jìn)行大致的毒性分級。為受試物的篩選及結(jié)構(gòu)修飾提供依據(jù)。進(jìn)入試驗(yàn)，并且其LD??估算值的范圍超出臨界值(2.5倍)觀察與記錄：研究結(jié)果1245O6X研究結(jié)果12OX4OX6OX研究。結(jié)果中毒癥狀死亡情況大體解剖所見I無無異常2無無異常3注射時(shí)排尿，靜臥，腹部抽播，呼死亡吸困難，掙扎，眼睛深紅，紫細(xì)無異常5腹式呼吸腹部抽搐存活死亡無異常無異常6興奮存活死亡無異常無異常試驗(yàn)序號1給藥劑量(mg/kg)死二情況2O3O6OX表6FM318成鹽化合物小鼠經(jīng)靜脈注射給藥的外源化學(xué)物急性毒性分級(WHO)大鼠一次經(jīng)口LDsc6只大鼠吸入4小時(shí)，死兔經(jīng)皮對人可能致死的估計(jì)量毒性分級(mg/kg)g/kg總量(g/60kg)劇毒高毒中等毒低毒實(shí)際