帕金森病研究進展

帕金森病

-1整理課件帕金森病--揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖〞----拳王阿里2整理課件導(dǎo)言帕金森病〔Parkinsonism，PD)是一種中老年常見的運動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運動緩慢，肌強直和姿勢步態(tài)異常等。自從1817年英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認識上的飛躍，但科研工作者對它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點。近年，PD研究的進展表達在根底和臨床等多個方面，有著許多突破性的成就。3整理課件四次認識上的飛躍第一次：帕金森醫(yī)生對該病的細致觀察和描述；第二次：認識到中腦，黑質(zhì)細胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生PD病癥的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療PD的新紀元；第三次：Lang-ston等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6－四氫吡啶〔MPTP〕產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子翻開局面；第四次：20世紀90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與PD相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在PD發(fā)生中作用的研究熱潮。4整理課件根底研究進展病理生化病因及發(fā)病機制動物模型臨床研究進展臨床表現(xiàn)藥物及外科治療基因治療5整理課件PD狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元變性，進而導(dǎo)致紋狀體中DA水平降低,進一步引起整個基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的“路易小體〞。紋狀體內(nèi)D1和D2受體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加!。藍斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)NA含量明顯減少。PD患者腦中殼核、蒼白球等組織中5羥色胺(5-HT)含量也減少。6整理課件1.氧化應(yīng)激反響2.谷氨酸毒性3.線粒體功能缺陷4.細胞凋亡5.遺傳因素※7整理課件20世紀60年代，利血平動物模型，6-OHDA模型20世紀70年代，旋轉(zhuǎn)模型20世紀80年代，MPTP模型20世紀90年代，實驗性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型21世紀，根據(jù)研究的目的及方法，選用不同的動物模型進行研究8整理課件魚藤酮鼠模型9整理課件MPTP模型※整理課件臨床表現(xiàn)--一般特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者;起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇;病癥常自一側(cè)上肢開始---涉及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N〞字型進展(65%~70%);25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見11整理課件主要臨床表現(xiàn)主要病癥靜止性震顫肌強直運動緩慢姿勢步態(tài)異常初發(fā)病癥：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動緩慢(10%)12整理課件小寫癥(micrographia屈曲體姿13整理課件傳統(tǒng)的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)

運動減慢，加以下三項中的1項靜止性震顫，4~6Hz強直：通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等姿勢不穩(wěn)：排除視覺性、小腦性、深感覺性排除帕金森綜合癥：必要時可以結(jié)合左旋多巴實驗/阿樸嗎啡實驗。影像學(xué)診斷：腦部MRI、CT檢查排除其它疾病，SPECT及PET等檢查能夠較特異性確診PD。14整理課件帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少具有以下中兩項:靜止性震顫；運動緩慢；齒輪樣肌強直；姿勢反射障礙.但至少包括前2項其中之一.沒有繼發(fā)性因素:如藥物,代謝性等確診只能靠病理：黑質(zhì)色素細胞的缺失和路易氏體，及蒼白小體等15整理課件※16整理課件1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會原發(fā)性PD治療的建議〔1998年〕中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南〔第二版〕中華神經(jīng)科雜志，2021，39：352-35517整理課件帕金森病的治療目標(biāo)第一目標(biāo):恢復(fù)工作能力第二目標(biāo):恢復(fù)生活自理能力第三目標(biāo):減輕痛苦18整理課件帕金森病治療原那么一、綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療二、用藥原那么“劑量滴定〞“細水長流、不求全效〞“最小劑量到達滿意效果〞;個體化原那么19整理課件PD藥物治療非藥物治療教育支持鍛煉營養(yǎng)

神經(jīng)保護（？Selegiline)觀察功能損害無有多巴胺受體激動劑左旋多巴多巴胺受體激動劑+左旋多巴（+/-COMTI）

如果不好，加COMTI運動波動的藥物調(diào)節(jié)藥物不能控制可選擇手術(shù)帕金森病治療程序認知損害有無MAOBI、安坦金剛烷安胺<65歲<65歲>65歲20整理課件藥物治療21整理課件早期PD的治療何時開始用藥:疾病早期假設(shè)病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予病癥性治療用藥;假設(shè)疾病影響患者的日常生活和工作能力，那么應(yīng)開始病癥性治療。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細胞的損害，而產(chǎn)生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。22整理課件多數(shù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運動功能障礙時給藥。功能障礙的含義〔應(yīng)個體化〕：病癥影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手病癥影響就業(yè)或工作能力少動病癥顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)23整理課件24整理課件早期PD的治療首選用藥原那么1、<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類DR沖動劑;②MAO-B抑制劑或加用維生素E;③金剛脘胺，假設(shè)震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳那么可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨·氧位·甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，即Stalevo;⑤復(fù)方左旋多巴一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。25整理課件早期PD的治療首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。假設(shè)由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，那么可首選③方案；假設(shè)因特殊工作之需力求顯著改善運動病癥，或出現(xiàn)認知功能減退那么可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時小劑量合用⑤方案。26整理課件2、大于65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR沖動劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。早期PD的治療27整理課件神經(jīng)保護治療目的：是延緩疾病的開展,改善患者的病癥。原那么：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進行保護性治療措施：單胺氧化酶B型抑制劑司來吉蘭多巴胺受體(DR)沖動劑輔酶Q1028整理課件抗膽堿能藥震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動緩慢療效較差。常用：安坦(artane)：1-2mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用29整理課件金剛烷胺用法50-100mg，2-3次/d。對少動、強直、震顫均有改善作用，對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。30整理課件左旋多巴制劑-帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)〞；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時代〞“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期〞是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的〞----王新德?帕金森病?

瑞典科學(xué)家ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎31整理課件復(fù)方左旋多巴制劑對各期病人均有效，對運動緩慢和肌強直療效好，對震顫亦有效左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧(Sinemet)普通劑型：美多芭；控釋劑：HBS、息寧；彌散型制劑或水劑：美多芭快32整理課件復(fù)方左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片〔50/200〕起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日息寧控釋片〔50/200〕相對藥效時間較長多用于病癥波動的晚期PD患者以增加“開期〞生物利用度較低，只相當(dāng)于美多芭的70%33整理課件DA受體沖動劑地位：DR沖動劑為首選藥物,尤其對早期年輕患者。理由：長半衰期制劑防止對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖〞樣刺激，可預(yù)防或減少運動并發(fā)癥發(fā)生應(yīng)用原那么：從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反響為止34整理課件DA受體沖動劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似病癥波動與異動癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神病癥發(fā)生率高麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化35整理課件DA受體沖動劑麥角類溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide，協(xié)良行)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達〕普拉克索(pramipexole，森福羅〕羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑36整理課件DA受體沖動劑非麥角類吡貝地爾緩釋劑〔piribedil，泰舒達〕第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效劑量150mg/d，分3次服用最大劑量250mg/d

37整理課件DA受體沖動劑非麥角類普拉克索〔pramipexole，森福羅〕

初始劑量0.125mg，3次/d〔易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次/d每周增加0.125mg，3次/d有效劑量0.5-0.75mg，3次/d最大劑量4.5mg/d38整理課件DA受體沖動劑

麥角類α-二氫麥角隱亭初始劑量2.5mg，2次/d

每隔5d增加2.5mg，分次服用有效劑量30-50mg/d，3次/d39整理課件MAO－B抑制劑國內(nèi)有司來吉蘭，用法為2.5～5mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在黃昏應(yīng)用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline)。40整理課件COMT抑制劑恩托卡朋(entacapone，珂丹)每次100～200mg，隨左旋多巴制劑同時服用，每日最多1600mg；須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無效。不良反響有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。

托卡朋(tolcapone)每次100～200mg，每日3次口服，有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴密監(jiān)測肝功能。41整理課件通過雙重抑制,減少了左旋多巴在外周的代謝，顯著地增加進入大腦的左旋多巴,降低30-50%的血漿變異

延長左旋多巴半衰期，升高左旋多巴濃度，獲得持續(xù)穩(wěn)定的多巴胺能刺激作用Gordinetal.2002酶抑制作用機理42整理課件中期PD治療

在早期階段首選DR沖動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者＋復(fù)方左旋多巴治療;首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋DR沖動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。43整理課件晚期帕金森病的治療改善運動病癥治療運動并發(fā)癥治療非運動病癥

44整理課件PD晚期主要運動并發(fā)癥病癥波動：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)〞現(xiàn)象異動癥〔運動障礙〕：劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙45整理課件運動并發(fā)癥的發(fā)生機制多巴胺受體非生理性“脈沖樣〞刺激“脈沖樣〞的間斷給藥模式—短半衰期制劑L-dopa制劑疾病的進展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對L-dopa緩沖能力減低，血漿濃度波動，加重多巴胺受體“脈沖樣〞刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣〞刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變46整理課件運動并發(fā)癥的發(fā)生機制多巴胺受體非生理性“脈沖樣〞刺激過去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣〞波動中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運動并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底〞有關(guān)47整理課件IncreasingthedoseofconventionallevodopadoesnotpreventdeeptroughsPlasmalevodopatroughsH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87Levodopa/carbidopa;

100/25mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)

Levodopa/carbidopa;

150/37.5mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Time(hours)Meanplasmalevodopa

concentration(ng/mL)0266810121416050010001500200040246810121416050010001500200048整理課件IncreasingdosefrequencyofconventionallevodopadoesnotaddresstheproblemofdeeptroughsLevodopa/carbidopa

100/25mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa

100/25mg;

five-timesdaily,3hourly(n=9)Time(hours)Meanplasmalevodopaconcentration(ng/mL)Plasmalevodopatroughs

H?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S87024681012141605001000150020000248101214160500100015002000649整理課件Controlled-releaselevodopadoesnotavoiddeeptroughsorpreventmotorcomplicationsStocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopa

concentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000DelayedON-timeduetoerraticabsorption

TroughProbabilityofdevelopingmotorcomplicationsafter5yearsoflevodopatherapyProbabilityTreatment25201550ImmediatereleaseControlledrelease1021.820.6p=NSNS=non-significantKolleretal.Neurology1999;53(5):101250整理課件OrallevodopaL-dopainfusionPlasmalevodopa

concentration(ng/mL)01000200030004000500041061282Time(hours)Enteralinfusionreversesmotorcomplicationsbyavoidingdeeptroughsinplasmalevodopalevels0OFF-time

(hours/day)Dyskinesiascore

(AIMS)123456789*p<0.001AIMS=AbnormalInvoluntaryMovementScore**DeeptroughsinplasmaL-dopaStocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905After6months’treatment(n=6)L-dopamethylesterinfusion250mg/ml

12hsatinitialrateof125mg/h(n=1)51整理課件AvoidingdeeptroughsiskeytoavoidingmotorcomplicationsLevodopainfusionversusconventionallevodopa:Significantlyhighertroughlevels(minimumplasmalevodopaconcentrations[Cmin]),bioavailability(areaunderthecurve)andmaximumplasmalevodopaconcentrations(Cmax)Stocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905

Plasmalevodopa

concentrationTimeMinimumthresholdSmoothplasmalevodopalevelsmaynot

beasimportantasmaintainingplasmalevels

aboveaminimumthresholdOrallevodopaLevodopainfusionDeeptroughsinplasmalevodopaL-dopainfusionOrallevodopa52整理課件對策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持續(xù)的多巴胺能刺激〔CDS〕概念方法有多種實用性強、效果佳