腎病科副蛋白相關(guān)腎臟病診療規(guī)范2023版

副蛋白相關(guān)腎臟病診療規(guī)范2023版副蛋白相關(guān)腎臟病是指漿細(xì)胞或B細(xì)胞異常生成的副蛋白引起的腎臟疾病。副蛋白類型有：輕鏈、重鏈、免疫球蛋白，以及輕、重鏈的淀粉樣變蛋白等。病因按照細(xì)胞克隆性增生程度，分為達(dá)到惡性血液病標(biāo)準(zhǔn)的（多發(fā)性骨髓瘤、瓦氏巨球蛋白血癥等）和未達(dá)到惡性標(biāo)準(zhǔn)的（冒煙型骨髓瘤、冒煙型瓦氏巨球蛋白血癥等）兩大類。后者又稱有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）。副蛋白相關(guān)腎臟病根據(jù)病理免疫熒光表現(xiàn)，分為有或無(wú)單克隆副蛋白沉積兩大類。前者根據(jù)其沉積物的超微結(jié)構(gòu)，又可分為有序沉積和無(wú)序沉積。有序沉積包括纖維絲樣沉積（輕、重鏈淀粉樣變，纖維樣腎小球?。⑽⒐軜映练e（免疫觸須樣腎小球病、I型和n型冷球蛋白血癥腎損害）、結(jié)晶體或包涵體樣沉積（輕鏈近段腎小管病、晶體儲(chǔ)積性組織細(xì)胞病、晶體型冷球蛋白腎損害）；無(wú)序沉積（指呈點(diǎn)狀、顆粒狀沉積）包括單克隆免疫球蛋白沉積病、增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積以及少見(jiàn)的疾病（如單克隆免疫球蛋白相關(guān)的抗腎小球基底膜病、膜性腎病等）。腎臟病理無(wú)單克隆副蛋白沉積的，其發(fā)病機(jī)制主要是單克隆免疫球蛋白引起的補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常，包括單克隆免疫球蛋白相關(guān)的C3腎病、單克隆免疫球蛋白相關(guān)的血栓性微血管病。一、單克隆免疫球蛋白沉積病單克隆免疫球蛋白沉積病（monoclonalimmunoglobulindepositdisease，MIDD）分為三個(gè)亞型：最常見(jiàn)的是輕鏈沉積?。╨ightchaindepositiondisease，LCDD），沉積物是單克隆的輕鏈（92%是k型，且大多是VkIV亞型）；重鏈沉積?。╤eavychaindepositiondisease，HCDD），沉積物是單克隆的重鏈（缺乏第一恒定區(qū)的7重鏈）；輕重鏈沉積病（lightandheavychaindepositiondisease，LHCDD），沉積物是單克隆的輕、重鏈。MIDD幾乎所有患者血清游離輕鏈比例異常，73%患者血清蛋白電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白。LCDD常見(jiàn)病因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，伴/不伴鏡下血尿，偶有肉眼血尿。半數(shù)患者出現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎炎的表現(xiàn)。血、尿中發(fā)現(xiàn)游離的輕鏈蛋白。尿本周蛋白陽(yáng)性。幾乎診斷時(shí)就出現(xiàn)腎衰竭。合并輕鏈管型腎病者，常表現(xiàn)為急性腎損傷。腎臟病理：①光鏡：腎小球系膜呈均一的結(jié)節(jié)狀硬化，PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性，銀染弱陽(yáng)性，剛果紅染色陰性。有腎小管損傷、萎縮，腎小管基底膜增厚、皺縮、分層，其外緣有PAS陽(yáng)性、嗜伊紅、折光的緞帶狀沉積物。腎間質(zhì)不同程度纖維化，可伴單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈壁增厚，基底膜外PAS陽(yáng)性物沉積。②免疫熒光：抗輕鏈抗體染色見(jiàn)單克隆輕鏈沉積于腎小球系膜結(jié)節(jié)、基底膜、鮑曼囊壁；而腎小管基底膜外呈強(qiáng)陽(yáng)性、光滑線樣沉積。③電鏡：點(diǎn)狀、顆粒狀電子致密物沉積于腎小球系膜結(jié)節(jié)、基底膜、鮑曼囊壁、腎小管基底膜、小血管壁。鑒別診斷：首先，本病要同輕鏈型腎淀粉樣病變鑒別。后者的輕鏈以八為主，病理上沉積物剛果紅染色陽(yáng)性，偏振光鏡下呈綠色雙折光，電鏡下沉積物呈細(xì)纖維結(jié)構(gòu)。其次，要同糖尿病腎病的kimmelstiel-wilson結(jié)節(jié)鑒別。后者結(jié)節(jié)大小不一，PAS染色較弱，銀染更強(qiáng)，抗輕鏈染色陰性，入球小動(dòng)脈壁透明樣變，腎小球見(jiàn)微血管瘤。治療主要控制原發(fā)病。二、增生性腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積（proliferativeglomerulonephritiswithmonoclonalimmunoglobulindeposits，PGN-MID）是腎小球呈增生性改變，且有單克隆免疫球蛋白沉積，常為能固定補(bǔ)體的單克隆IgG3x。3/4以上的患者有血尿，半數(shù)以上呈腎病綜合征范圍的蛋白尿，2/3以上腎功能不全。僅1/3患者血中可測(cè)得單克隆免疫球蛋白。1/3患者可完全或部分緩解，1/3患者呈慢性腎臟病，1/5患者進(jìn)入終末期腎病。病理表現(xiàn)：①光鏡：主要表現(xiàn)為膜增生性病變，腎小球基底膜雙軌征，偶有系膜增生。罕見(jiàn)呈膜性病變。②免疫熒光：?jiǎn)慰寺gG于系膜、毛細(xì)血管壁不規(guī)則、粗顆粒狀沉積，最常見(jiàn)為k型的IgG3，其次為k型的IgGl。與之相關(guān)的，可見(jiàn)C3沉積，也可見(jiàn)Clq。球外無(wú)IgG沉積。③電鏡：系膜與內(nèi)皮下見(jiàn)電子致密物無(wú)序沉積，通常與免疫復(fù)合物沉積的特征類似。腎小管基底膜無(wú)沉積物。治療：如果檢測(cè)到漿細(xì)胞的克隆性增生，可選硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松的聯(lián)合方案；如果檢測(cè)到B細(xì)胞的克隆性增生，可選利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、地塞米松的聯(lián)合方案。如果沒(méi)有檢測(cè)到細(xì)胞克隆性增生，但是血液或尿液，以及腎臟中發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白：如果是IgM，因?yàn)槎嘞礐D20陽(yáng)性細(xì)胞生成的，可選利妥昔單抗，或利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松，或利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司?。╞endamustine）；如果不是IgM，那么其生成細(xì)胞可能是B細(xì)胞或漿細(xì)胞，可在試用利妥昔單抗無(wú)效后，選用抗?jié){細(xì)胞治療。如果沒(méi)有檢測(cè)到細(xì)胞克隆性增生，血液或尿液無(wú)單克隆免疫球蛋白，僅腎臟中發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白：①腎功能正常和尿蛋白小于lg/d：選腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑。②腎功能進(jìn)展和尿蛋白大于lg/d：腎臟沉積的是IgM，選利妥昔單抗；腎臟沉積的是非IgM，先試用利妥昔單抗，無(wú)效則換用抗?jié){細(xì)胞治療。三、冷球蛋白血癥腎臟損害冷球蛋白血癥分為三種類型：I型冷球蛋白是單克隆性的，常見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤。II型冷球蛋白含有多克隆IgG和單克隆IgM，95%由丙型肝炎病毒引起。HI型是冷球蛋白含有多克隆IgG和多克隆IgM。近半數(shù)為丙型肝炎病毒引起，其他為自身免疫病、惡性淋巴增殖性疾病。冷球蛋白可導(dǎo)致高黏滯血癥，或在寒冷刺激下凝固，引發(fā)血管炎性病變；也可同相應(yīng)抗原（如IgG-HCV）形成免疫復(fù)合物而致病。臨床上多見(jiàn)于中年女性，以全身性、反復(fù)發(fā)作性、感染性血管炎為特點(diǎn)。以皮膚紫瘢、乏力、關(guān)節(jié)炎為典型三聯(lián)征。遇冷皮膚出現(xiàn)紫瘢和寒冷性尊麻疹最常見(jiàn)。25%~50%患者合并腎臟損害，常在全身病變4年后出現(xiàn)，有蛋白尿、鏡下血尿、高血壓，輕、中度腎功能減退。腎臟病理：①光鏡：系膜增生，毛細(xì)血管內(nèi)增生。毛細(xì)血管祥內(nèi)見(jiàn)冷球蛋白組成的栓子，內(nèi)皮下見(jiàn)大量沉積物，蘇木精-伊紅染色（又稱HE染色）時(shí)為嗜伊紅性，過(guò)碘酸希夫（periodicacidSchiff，PAS）反應(yīng)呈陽(yáng)性，Masson染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色呈陰性?；啄こ孰p軌樣增厚。30%可見(jiàn)中、小動(dòng)脈肉芽腫性血管炎。②免疫熒光：可見(jiàn)毛細(xì)血管祥臘腸樣沉積物的成分通常是輕鏈，呈單克隆性的IgM與C3，可伴補(bǔ)體C4、Clq。③電鏡：系膜、內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物。內(nèi)皮下沉積物量大時(shí)形成新基底膜，產(chǎn)生雙軌征。沉積物可呈直徑約30nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變，毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。腎臟病治療：丙型肝炎病毒引起的，用無(wú)干擾素的直接抗病毒方案。對(duì)存在危及生命的快速進(jìn)展性并發(fā)癥（如冷球蛋白血癥相關(guān)的高黏滯綜合征、皮膚血管炎引起的難