新型長效二氫吡啶類抗劑的研制

新型長效二氫吡啶類抗劑的研制

鹽酸二甲酯（s3）-1-氨基-3-羥色胺（4s）-2，6-二羥基-4-（間歇性苯基-1）-1，4-二羥色胺-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽）是日本中山公司開發(fā)的一種新長度的二羥色胺鈣抗劑。作者在相關(guān)文獻和試驗摸索基礎(chǔ)上,優(yōu)化了反應(yīng)條件,以間硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料,通過縮合、部分水解,與(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷酯化、分步重結(jié)晶、成鹽,得到鹽酸巴尼地平。合成路線如下:1.1esi-ms和1hnmr譜所用試劑均為國產(chǎn)AR或CP級試劑。熔點用RY-1熔點儀測定,溫度計未校正;ESI-MS由Agilent1100型質(zhì)譜儀紀錄;1HNMR譜由BrukerAvance500或300核磁共振儀記錄,TMS作為內(nèi)標;旋光度由魯?shù)捞煨鈨xAutopolIV測定;含量由島津LC-VP液相色譜儀測定。1.2合成中1.2.1硫酸鈉的合成間硝基苯甲醛(50.5g,333mmol),乙酰乙酸甲酯(78g,667mmol)和碳酸氫銨(52.7g,667mmol)攪拌,80℃反應(yīng)2.5h,冷卻至室溫,加水500mL,強力攪拌10min,棄去水層,殘余物用二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮得到粗品,乙醇重結(jié)晶得到黃色晶體(Ⅰ)106.3g,mp213～215℃,收率92.2%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.36(6H,s,C2、6-CH3)、3.65(6H,s,C2,6-COOCH3),5.11(1H,s,C4-H),7.26(1H,brs,NH),7.37(1H,t,J=8.0Hz,ArH),7.63(1H,d,J=8.0Hz,ArH),8.00(1H,m,ArH),8.09(1H,m,ArH)。1.2.2樣品的合成酰氯化Ⅰ(34.6g,100mmol),40%NaOH溶液90mL(40g,1mol)和氯化芐基三乙基銨(0.96g,5mmol),540mL甲醇中70℃反應(yīng)2h,冷卻至室溫,蒸去甲醇,加水1500mL,攪拌,抽濾,濾液乙酸乙酯洗滌2次,6mol/LHCl調(diào)節(jié)pH值至2.5,析出固體,抽濾,水洗,干燥,得淡黃色粉末(Ⅱ)27.5g,mp199～202℃,收率79.9%,HPLC含量測定大于99%,不再需要進一步精制,可直接投入下一步反應(yīng)。文獻精制產(chǎn)品mp202～206℃,粗品收率66%。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)δ2.28(6H,s,C2,6-CH3),3.55(3H,s,-COOCH3),4.99(1H,s,C4-H),7.55～8.00(4H,m,Ar-H),8.93(1H,brs,NH),11.84(1H,s,-COOH)。1.2.3b-2-羥基吡咯烷,c,甲醇,甲酰甲胺鹽及b.L-(-)蘋果酸(13.4g,100mmol),芐胺(10.7g,100mmol),170℃～175℃加熱帶水反應(yīng)2h,180℃～185℃回流反應(yīng)2h冷卻,反應(yīng)物甲苯重結(jié)晶2次得到類白色晶體N-芐基-3-羥基琥珀酰亞胺(Ⅲ)14.8g,mp110～111℃,收率67.2%,[α]D25=-40.1°(c2.01甲醇)文獻mp99～101℃,收率85%,[α]D20=-51.1°(c1,甲醇)。文獻mp110～111℃,收率62%,[α]D25=-16.2°(c1.03,甲醇)。按文獻操作,得(S)N-芐基-3-羥基吡咯烷Ⅳ9.3g,bp115～125℃/200Pa,[α]D25=-3.10(c3,甲醇),收率76%,經(jīng)HPLC檢測Ⅲ的光學純度是78%(S)。文獻bp109～115℃/100Pa,[α]D20=-3.0(c5,甲醇),收率73%。按文獻操作,得(Ⅳ)(R)-扁桃酸鹽11.3g,收率65%,mp100～101℃,[α]D25=-45.7°(c1,甲醇)。文獻mp101～102℃,[α]D20=-45.5(c1,甲醇),收率79%。用常規(guī)方法得到Ⅳ4.57g,bp125～128℃/300Pa,[α]D25=-3.87(c3,甲醇),收率90.0%,經(jīng)HPLC檢測沒有R異構(gòu)體存在。文獻bp115～120℃/200Pa,[α]D20=-3.77°(c5,甲醇),收率90.0%。1.2.4化合物的合成按文獻操作,得到(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基-甲基-(4R/S)-2,6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯(V),收率62%,HPLC檢測含量大于98%。V(4.91g,10mmol),L-(-)蘋果酸(1.34g,10mmol)溶于10mL丙酮中,室溫下放置1h,加入5mL甲苯,4℃下放置1d,析出晶體,丙酮甲苯二元溶劑重結(jié)晶兩次得到V·L-(-)蘋果酸鹽1.61g,收率25.8%,mp191～192℃,[α]D25=+81.5°(c1,甲醇)。V·L-(-)-蘋果酸鹽1.61g,加入1mol/LNa2CO3溶液10mL,CH2Cl210mL攪拌,分液,有機層無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮,剩余物溶于5mL甲醇,通入干燥HCl氣體,4℃放置過夜,析出淡黃色晶體(Ⅵ)1.20g,收率88%,220～225℃分解,[α]D25=+115.6°(c1,甲醇)。文獻mp226～228℃,[α]D20=+116.4°(c1,甲醇)。1HNMR(300MHz,DMSO-Ds)δ1.80～2.70(2H,m,C′5-H),2.32(6H,s,C2,6-CH3),3.0～4.0(4H,m,C′2,5-H),3.64(3H,s,-COOCH3),4.42(2H,s,-CH2φ),5.07(1H,s,C4-H),5.28(1H,m,C′3-H),7.40～8.20(9H,m,Ar-H)。制備化合物Ⅰ時,文獻采用氨水,間硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯為原料,作者以碳酸氫銨代替氨水作為縮合反應(yīng)的氮源,不但提高了收率,而且避免了氨水對人體的刺激,符合環(huán)境友好的原則。2,6-二甲基-4-(間硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(Ⅱ)是1,4-二氫吡啶類抗高血壓藥物的關(guān)鍵中間體,作者照文獻操作,反應(yīng)液呈褐紅色,點板出現(xiàn)較大雜質(zhì)點,酸化后呈土褐色粉末,產(chǎn)品純度差,收率低,作者對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化,以氯化芐基三乙基銨為相轉(zhuǎn)移催化劑進行反應(yīng),Ⅰ與氫氧化鈉物質(zhì)的量比是1∶9,反應(yīng)體系甲醇∶水=6∶1,甲醇相對于Ⅰ的用量是15.6mL/1g,700℃反應(yīng)2h,在此條件下反應(yīng)液呈亮黃色,酸化后產(chǎn)物為淡黃色粉末,點板無雜質(zhì)點,并且縮短了反應(yīng)時間,提高了收率,所得粗品經(jīng)HPLC檢測含量599%,可直接投入下一步反應(yīng),不需進一步精制。N-芐基-3-羥基琥珀酰亞胺(Ⅲ)的合成作者沒有使用溶劑(文獻報道使用甲苯或乙醇作為溶劑),既節(jié)省了成本,又省去了反應(yīng)中蒸除溶劑的步驟,縮短了反應(yīng)時間。照文獻操作并不能得到