消化科藥物性肝病診療規(guī)范2022版

④使用許多種藥物。時序特點①可疑藥物的給藥到出現(xiàn)肝損傷的時間間隔多在1~12周。但既往已有對該種藥物的暴露史或致敏史的患者可能在較短的時間內(nèi)發(fā)?。?~2天）。1年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。②停藥后肝功能異常和肝損傷好轉(zhuǎn)，常常數(shù)周內(nèi)完全恢復(fù)。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在1周內(nèi)下降超過50%以上，則對診斷非常有意義。③偶然再次給予損傷藥物引起肝功能異常的復(fù)發(fā)。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，以免引起嚴(yán)重肝損傷的危險，特別是免疫致敏性肝炎，重新給藥有時會引起急性重型肝炎。（二） 藥物過敏或過敏性疾病表現(xiàn)任何相關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對診斷DILI十分重要。藥物過敏反應(yīng)具有以下特點:①服藥開始后5~90天及距最后一次用藥15天之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙;②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等;③發(fā)病初期外周血嗜酸性粒細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加;④藥物敏感試驗（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗、皮膚試驗）為陽性，血清中有自身抗體;⑤偶然再次用藥時可再引起肝病。對于藥物過敏反應(yīng)所致的肝病具備①④或①⑤者可以確診,具備①②或①③者可以擬診。（三） 排除其他能夠解釋肝損傷的病因①病史:詢問有無肝膽疾病史、酒精濫用史和流行病學(xué)上與病毒感染相符合的情況（吸毒、輸血、最近外科手術(shù)、流行病地區(qū)旅行）；②對主要的肝炎病毒應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)分析;③排除與心功能不全有關(guān)的潛在的肝缺血，特別是老年患者,以及肝臟血管阻塞;④通過超聲或其他適當(dāng)?shù)臋z查手段排除膽石癥和腫瘤引起的膽道阻塞;排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過程的細(xì)菌感染（如彎曲菌屬、沙門菌屬、李斯特菌屬）;@HIV和艾滋病的并發(fā)癥。年輕患者應(yīng)排除Wilson病。診斷DILI的難點在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如：①藥物用于治療的疾病本身會導(dǎo)致肝異常（如細(xì)菌感染）；②既往已有慢性肝病;③同時攝入幾種肝毒性藥物（如聯(lián)合抗結(jié)核治療）；④藥物處方難以分析的病例，如自服被認(rèn)為是安全的藥物（中草藥）、隱瞞信息（菲法藥物）、遺忘信息（老年），急性或亞急性重型肝炎。多數(shù)情況下診斷DILI不需要肝活檢，然而在需要排除其他肝損傷病因和定義至今未知肝毒性藥物的損傷等情況下可進(jìn)行肝活檢。CIOMS或RUCAM量表（表15-8-2-2）.是最主要的評估DILI的相對標(biāo)準(zhǔn)化的評分系統(tǒng)?！局委煛浚?）預(yù)防藥物性肝損傷重在預(yù)防，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證。避免同時使用多種藥物,特別是應(yīng)謹(jǐn)慎使用那些在代謝中有相互作用的藥物;避免不必要的用藥;避免服藥時飲酒（酒精與多種藥物合用）。表15-8-2-2RUCAM量表基準(zhǔn) 分?jǐn)?shù)按時間順序標(biāo)準(zhǔn)（按肝損傷的類型:肝細(xì)胞損傷型或膽汁淤積型或混合型）發(fā)病與用藥時間的相關(guān)性TOC\o"1-5"\h\z提示有時間關(guān)聯(lián)（服藥開始后5~90天;距最后 +2一次用藥15天之內(nèi)）可疑（服藥開始后小于5或大于90天;距最后 +1一次用藥大于15天）從停止用藥到發(fā)病的時間可疑（15天之內(nèi)） +1病程8天內(nèi)ALT從峰值下降＞50% +330天內(nèi)ALT從峰值下降250% +2持續(xù)用藥,不確定或不詳 0危險因素注:CIOMS.國岳E■學(xué)科學(xué)組織理事會注:CIOMS.國岳E■學(xué)科學(xué)組織理事會;RUCAM.RousselUclafB）果關(guān)系評估方法。有：1分，無：0分。非藥物相關(guān)原因：病毒性肝炎，膽道梗阻，酒精性肝病，低血壓或心力衰竭，潛■在其他疾病，巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、單純苑疹病毒（HSV）感染等。年齡M55歲 +1年齡＜55歲 0飲酒 +1不飲酒 0妊娠（膽汁淤積型） +1到0伴隨藥物無0時間上不相配0時間上相配但未知反應(yīng)-1出現(xiàn)反應(yīng)的時間相配-2在該病例中被證明起作用-3沒有或無可用信息0排除非藥物相關(guān)原因“排除所有原因+2排除6種原因+1排除4或5種原因0排除少于4種原因-2非?？赡転榉撬幬镆蛩?3藥物肝毒性的已知信息在說明書中已注明+2曾有報道但未標(biāo)注在說明書中+1不明0再次用藥陽性+3可疑陽性+1陰性-2未再用藥或無法解釋0CIOMS/RUCAM評分結(jié)果藥物與肝損傷的因果相關(guān)性：28,高度可能或確定；6~8分,很可能;3~5分,可能;1~2分，可能性?。籛0,可排除（二）停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物包括屬于叉毒性反應(yīng)）。免疫檢查點抑制劑相關(guān)的肝損傷的處理和停藥同一生化家族的藥物（以防止有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物之間的交 建議見表15-8-2-3o表15-8-2-3免疫檢查點抑制劑相關(guān)的肝損傷的處理肝毒性CTCAE嚴(yán)重程度分級*一般推薦分級M2(AST和/或ALTM3~5倍ULN或總膽紅素＞1.5-3倍ULN)開始皮質(zhì)激素治療（最小劑量相當(dāng)于潑尼松0.5-1.0mg/d）并停止ICI（直到恢復(fù)到I級或基線才考慮重新開始使用）并監(jiān)測肝功能的改變:每3天復(fù)查肝功能、凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、白蛋白;審核所有潛在肝毒性藥物;排除其他病毒或自身免疫性肝損傷病因分級M3（AST和/或ALT>5倍ULN或總膽紅素>3倍ULN）1開始皮質(zhì)激素［劑量相當(dāng)于潑尼松l~2m附（kg?d）］并永久停藥」注：'■常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)以下一般準(zhǔn)則對毎個不良事件的嚴(yán)畫程度（1級至5級）作了特定的臨床描述:1級（輕度）：無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，不需要治療。2級（中度）：需要較小、局部或非侵入性洽療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝訣）常生話■潔動受限。3級（嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會止即危及生命）：導(dǎo)致住院或者延長住陡時間、致殘、個人E）常生活■活動受限。4級:危及生命，需要緊急洽療。5級:與不良事件相關(guān)的死亡。ULN.正常值上限。（三） 早期清除和排泄體內(nèi)藥物服藥6小時內(nèi)可通過洗胃、導(dǎo)瀉（硫酸鎂）、吸附（活性炭）等清除胃腸殘留的藥物。血液透析（血漿藥物濃度高，分布容積低的情況下）、血液超濾（攝取過量在14~24小時以內(nèi)的患者）、滲透性利尿（血漿藥物濃度低，分布容積高,采用血液超濾無效的情況下）可促進(jìn)藥物的排泄。（四） 藥物治療包括抗氧化劑（促進(jìn)反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的清除）、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑。常用藥物有:①N-乙酰半胱氨酸，對乙酰氨基酚過量的患者有特殊療效,可作為谷胱甘肽的前體或通過增加硫酸鹽結(jié)合解毒已形成的反應(yīng)性代謝物,此外還有促進(jìn)肝內(nèi)微循環(huán)的作用。治療應(yīng)盡早，10小時內(nèi)給藥可獲最大保護(hù)效果。用法:初次口服（或灌胃）140mg/kg，以后每4小時口服70mg/kg,共72小時;或首次靜脈滴注150mg/kg（加入5%葡萄糖液200ml內(nèi)靜脈滴注15分鐘），以后靜脈滴注50mg/kg（500ml/4h）,最后100mg/kg（l000ml/16h）o②還原型谷胱甘肽。③S-腺昔甲硫氨酸。④多烯磷脂酰膽堿。⑤熊脫氧膽酸（UDCA）。⑥甘草酸制劑。⑦皮質(zhì)激素,可誘導(dǎo)多元耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2），從而加速膽紅素排泄，可用于膽汁淤積和有免疫高敏感性證據(jù)的患者，可采用甲潑尼松龍30~40mg/d,有效后減量。對發(fā)生DIU的患者應(yīng)加強(qiáng)支持治療。臥床休息,密切檢測肝功能等指標(biāo),特別是監(jiān)測急性肝衰蝎和進(jìn)展為慢性肝衰竭的征象。藥物引起急性肝衰竭的治療原則