混合性結(jié)締組織病診療規(guī)范2023版

混合性結(jié)締組織病診療規(guī)范2023版混合性結(jié)締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)是Sharp等在1972年提出的一種彌漫性結(jié)締組織病。臨床上表現(xiàn)為皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉，以及臟器的損害。血清高滴度抗核抗體(ANA)和抗U1核糖核蛋白(U1-RNP)抗體為其特征。由于其臨床表現(xiàn)部分具備系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎或多發(fā)性肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等部分癥狀的混合，而又不能確定為其中的某一種結(jié)締組織病，故稱之為MCTD?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】MCTD的病因和發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。目前認(rèn)為MCTD有一定的遺傳易感性，與HLA-DRB廣04/T5有一定關(guān)聯(lián)。環(huán)境因素如感染、藥物、毒素、紫外線輻射和化學(xué)物質(zhì)，包括氯乙烯和二氧化硅，與MCTD的發(fā)展相關(guān)。高滴度的抗U1-RNP抗體是MCTD的特征性免疫學(xué)改變，抗U1-RNP抗體及其抗原在MCTD的發(fā)病過程中起著重要的作用。U1-RNP復(fù)合物是一種將pre-mRNA轉(zhuǎn)化為成熟RNA的核內(nèi)蛋白，由三種特定蛋白A、C和70kDa組成。70kDa抗原是MCTD中抗U1-RNP抗體的主要靶標(biāo)。Ul-70kDa凋亡修飾和分子模擬促進(jìn)MCTD異常免疫的啟動(dòng)。在凋亡過程中，蛋白發(fā)生翻譯后修飾且集中在凋亡細(xì)胞表面，免疫系統(tǒng)對(duì)其產(chǎn)生反應(yīng)，即抗原提呈細(xì)胞提呈抗原至T細(xì)胞，T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞產(chǎn)生高水平的抗U1-RNP和抗Ul-70kDa自身抗體。某些病原微生物氨基酸序列可以通過分子模擬，模擬宿主表位并誘導(dǎo)自身抗體反應(yīng)。隨著時(shí)間的推移，一些MCTD患者也可產(chǎn)生抗Sm自身抗體，這是一種自身免疫反應(yīng)的擴(kuò)展，稱為表位擴(kuò)散?！玖餍胁W(xué)】日本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，MCTD患病率為2.7/10萬。挪威研究發(fā)現(xiàn)，成人患病率為3.8/10萬，年發(fā)病率為0.21/10萬。MCTD在所有人種中都有報(bào)道，女性比男性更常見，男女比例是1：（3~16），可以發(fā)生在任何年齡，但發(fā)病年齡一般在15-25歲。【臨床表現(xiàn)】MCTD臨床癥狀復(fù)雜，無特征性改變。以非特異性癥狀起病，包括關(guān)節(jié)痛、乏力、肌痛和低熱，后逐漸出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)，包括雷諾現(xiàn)象、腫脹手、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、肢端硬化、食管運(yùn)動(dòng)障礙、肌炎、肺動(dòng)脈高壓（PH）。（一）皮膚可呈現(xiàn)出與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）相似的皮損。血管受累者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致指端梗死和潰瘍。手背腫脹和臘腸樣指（趾）較常見。甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張呈灌木叢型的甲裳改變，偶見嚴(yán)重的小血管性壞疽。也可表現(xiàn)為低補(bǔ)體血癥性尊麻疹性血管炎或狼瘡樣額部紅斑、盤狀紅斑，掌指、指間關(guān)節(jié)紫紅色丘疹及非瘢痕性禿發(fā)、光敏感、口腔和生殖器潰瘍、網(wǎng)狀青斑、結(jié)節(jié)紅斑等。（一）肌肉和關(guān)節(jié)肌肉病變占80%-90%，一般癥狀較PM輕；血清肌酶可升高，肌電圖可見肌炎樣異常。肌肉組織病理顯示局灶性炎癥性肌炎。幾乎所有患者都有多個(gè)關(guān)節(jié)痛，常累及手指、膝和足關(guān)節(jié)，但多數(shù)為一過性，很少引起骨破壞和指（趾）端硬化，偶見如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）畸形。（三） 心肺表現(xiàn)10%-29%表現(xiàn)為心包炎，大多呈隱匿性，少數(shù)迅速發(fā)展為心臟壓塞；可有心肌炎、完全性傳導(dǎo)阻滯、心律失常和心力衰竭；少數(shù)可見瓣膜病變?nèi)缍獍觋P(guān)閉不全和狹窄等。肺部病變較多見的有肺纖維化、胸膜炎。3/4的病例肺功能受損，最常見的為彌散功能和肺活量減低，呼吸受限或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性呼吸困難。約4%的患者由于肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增生或繼發(fā)于肺纖維化而導(dǎo)致PAH，預(yù)后較差，是本病重要死亡原因之一。（四） 消化道系統(tǒng)類似SSc食管病變表現(xiàn)，食管蠕動(dòng)減弱甚至消失，食管擴(kuò)張、反流、吞咽困難等?？梢娛改c擴(kuò)張和結(jié)腸腸壁囊樣積氣癥、蛋白丟失性腸病和胃腸道自主神經(jīng)紊亂癥。（五） 神經(jīng)系統(tǒng)約占15%。外周神經(jīng)癥狀可在未診斷MCTD之前即有。多數(shù)訴四肢末梢麻木，多與雷諾現(xiàn)象致末梢神經(jīng)損害有關(guān)。常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如三叉神經(jīng)痛和無菌性腦膜炎，后者表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、嘔吐或頸強(qiáng)直等癥狀；其他偶見癲癇發(fā)作、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、發(fā)作性血管性頭痛或精神癥狀等。（六） 腎臟臨床腎病發(fā)生率僅為5%，多無癥狀。兒童發(fā)生的腎損害較成人為重。但腎活檢異常者占20%，可見系膜增生性腎小球腎炎、局灶性腎小球腎炎，而彌漫增生性腎炎、膜性腎病少見。（七）血液系統(tǒng)白細(xì)胞減少、貧血、高球蛋白血癥、Coombs試驗(yàn)陽性常見，且與疾病活動(dòng)相關(guān)。免疫性血小板減少性紫瘢、血栓性血小板減少性紫瘢少見。【實(shí)驗(yàn)室檢查】常有輕至中度貧血，白細(xì)胞減少，血小板降低，血沉增快。免疫學(xué)特征為：①高滴度斑點(diǎn)型ANA；②高效價(jià)抗U1-RNP抗體；③抗Sm抗體陰性；④抗dsDNA抗體罕見陽性；⑤補(bǔ)體水平正常或偏高。其他免疫學(xué)異常包括：約3/4病例有高球蛋白血癥，類風(fēng)濕因子、Coombs試驗(yàn)、抗SSA和抗SSB抗體可陽性，90%病例可測出循環(huán)免疫復(fù)合物。15%的患者可檢測到抗磷脂抗體?！居跋駥W(xué)及其他檢查】胸部X線有助于評(píng)估肺浸潤、胸腔積液和心臟增大，肺動(dòng)脈擴(kuò)張可出現(xiàn)于PAH患者。受累關(guān)節(jié)的X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍小而不對(duì)稱的侵蝕?？沙霈F(xiàn)軟組織腫脹、畸形和類似于銀屑病關(guān)節(jié)炎的破壞性關(guān)節(jié)炎。很少發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)減少和無菌性壞死?？捎嘘P(guān)節(jié)周圍鈣化。肺HRCT對(duì)診斷間質(zhì)性肺疾?。↖LD）非常敏感。常見的表現(xiàn)包括磨玻璃混濁、線狀混濁、胸膜下小結(jié)節(jié)、牽拉性支氣管擴(kuò)張，通常以肺外帶和下葉為主。蜂窩狀、空腔實(shí)變、肺氣腫和小葉中央結(jié)節(jié)少見。肺功能檢查在ILD患者中可出現(xiàn)一氧化碳彌散量減退，用力肺活量和第1秒用力呼氣量下降，6分鐘步行距離減少。超聲心動(dòng)圖可有心包積液、二尖瓣脫垂、左室肥厚、射血分?jǐn)?shù)減低、繼發(fā)PAH。心電圖異常表現(xiàn)包括束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、繼發(fā)于心包炎和心包積液的心電改變。靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得的肺動(dòng)脈平均壓M25mmHg可確診PAH?！驹\斷】MCTD目前尚無統(tǒng)一的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。以Sharp，Alarcon-SegoviaKasukawa和Kahn標(biāo)準(zhǔn)較具代表性。Alarcon-Segovia和Kahn分類診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單易操作，敏感度為62.5%-81.3%，特異度為86.2%0Alarcon-Segovia標(biāo)準(zhǔn)包括：抗U1-RNP效價(jià)（＞1：1600）和5項(xiàng)臨床表現(xiàn)（腫脹手、滑膜炎、肌炎、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化）中的至少3項(xiàng)，必須包括滑膜炎或肌炎。Kahn標(biāo)準(zhǔn)包括：存在高滴度抗U1-RNP抗體，相應(yīng)斑點(diǎn)型ANA滴度21：1280和至少3條臨床標(biāo)準(zhǔn)（腫脹手、滑膜炎、肌炎、雷諾現(xiàn)象），必須包括滑膜炎或肌炎?！捐b別診斷】本病需與SSc、SLE、DM、PM鑒別，參見本篇相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，若符合就應(yīng)診斷為相關(guān)疾病。【治療】治療的目的是控制癥狀，根據(jù)臨床表現(xiàn)，以SLE.RA.PM/DM和SSc的治療原則為基礎(chǔ)，詳見相關(guān)篇章?！绢A(yù)后】大多數(shù)MCTD患者預(yù)后良好。具有典型的臨床或血清學(xué)特征的MCTD病例，部分會(huì)發(fā)展成SSc.SLE或其他風(fēng)濕病。MCTD的死亡率為4%~7%。死亡原因包括PAH、間質(zhì)性肺炎、腎功能不全、心肌梗死沖樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。PAH是最常見的死亡原因。推薦閱讀SAPKOTAB，ALKHALILIY.Mixedconnectivet