腎病科狼瘡性腎炎診療規(guī)范2023版

狼瘡性腎炎診療規(guī)范2023版系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuseiythematosus，SLE)是一種病因未明的多系統(tǒng)累及的自身免疫疾病，人群發(fā)病率為(30-50)/10萬。我國約50%初發(fā)SLE患者就伴有腎臟累及，即狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)oLN是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎，是SLE發(fā)病和死亡的主要原因?！静∫蚺c發(fā)病機制】SLE的病因仍不清楚，但明顯涉及多種因素，其中包括遺傳、激素、免疫和環(huán)境因素等具有研究證明。免疫調節(jié)異常是SLE的主要問題，失去對細胞核自身抗原的免疫耐受是SLE的中心機制。CD8+效應性T淋巴細胞殺傷靶細胞，釋放岀核小體等自身抗原。樹突細胞呈遞自身抗原給T淋巴細胞。樹突細胞表面的T淋巴細胞受體的異常可增加自身抗原的免疫原性。含DNA與RNA的自身抗原分別通過TLR9、TLR7激活樹突細胞。抗原提呈細胞以自身抗原為第一信號，以共刺激分子如B7/CD28/CTLA-4為第二信號，活化T輔淋巴細胞。正常情況下，調節(jié)性T細胞可以抑制這個過程。但SLE患者CD4+CD25+調節(jié)性T細胞減少。而且，SLE患者2型T輔助淋巴細胞因子過度產生，導致B淋巴細胞持續(xù)活化、向漿細胞分化增多，自身抗體持續(xù)產生。不同的臨床表現是自身抗體形成及免疫復合物(immunecomplex，IC)產生的直接或間接結果。臨床患者自身抗體包括抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)，其中高滴度的抗雙鏈DNA(anti-doublestrandDNA，dsDNA)抗體、抗Sm抗體對診斷SLE有高特異性。自身抗體可以和腎小球抗原結合，引起免疫炎癥。自身抗體也可以同腎小球上已種植的自身抗原結合，或形成自身抗原抗體復合物經循環(huán)沉積于腎小球內。在腎臟的IC可以固定補體，引起免疫炎癥。此外，IC還能激活其他炎癥反應，上調及激活內皮細胞上的黏附分子，從而募集白細胞及啟動自身免疫損傷。被激活及損傷的腎小球細胞、浸潤的巨噬細胞及細胞產生的炎性因子，使腎臟損害進一步擴大。【病理】(-)腎小球病變LN腎臟的組織病理變化多樣，不同患者、不同腎小球、甚至在不同時間腎臟病理也會發(fā)生變化，既可是自發(fā)的改變，亦可與治療相關。腎小球內細胞增生及浸潤是本病的基本病變，致腎小球呈分葉狀，部分細胞出現核碎裂。腎小球內免疫復合物沉著是本病的第二基本病變，可沉積于上皮下、內皮下、基底膜及系膜區(qū)。免疫熒光可見IgG、IgM、IgA、補體C3、Clq陽性，常稱為"滿堂亮”表現。2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會(InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety，ISN/RPS)LN分型是目前公認的病理分類標準。分型如表17-8-1-1所示。由于ISN/RPS分型標準主要依賴光鏡，2018年國際腎臟病理工作小組對LN病理類型和腎組織活動性指數(activityindex，AI)和慢性指數(chronicindex，CI)評分標準提出建議，對W型LN不再區(qū)分球性和節(jié)段性，同時建議所有類型使用AI/CI評分系統(tǒng)。

表17?表17?8斗12003年ISN/RPS狼瘡性腎炎病理分型病理分型分型標準系膜輕微病變性LN（I型）腎小球形態(tài)學正常，免疫熒光系膜區(qū)可見免疫復合物沉積，不伴腎損傷的臨床癥狀系膜增生性ln（n型）系膜細胞增生或基質增加，伴系膜區(qū)免疫沉積物；電鏡或免疫熒光可見孤立性上皮下或內皮下沉積物局灶性增生性LN（m型）50%以下腎小球表現為毛細血管內或血管外節(jié)段或球性細胞增生；通常伴有節(jié)段內皮下，伴或不伴系膜區(qū)免疫沉積物彌漫性增生性LN（W型）50%以上腎小球表現為毛細血管內或血管外節(jié)段或球性細胞增生；伴彌漫內皮下，伴或不伴系膜區(qū)免疫沉積物.膜性LN（V型）光鏡和免疫熒光檢查顯示球性或節(jié)段上皮下免疫沉積物，伴或不伴系膜病變嚴重硬化型LN（VI型）90%以上腎小球球性硬化，殘余腎小球無活動性病變注：hi型或iv型ln如果光鏡、免疫熒光或電鏡提示腎小球上皮側有廣泛（＞50%血管祥）免疫沉積物，通常提示同時存在m+v型，或iv+v型。小管間質性腎炎小管間質性腎炎（間質浸潤、小管損害）伴或不伴小管基底膜ic沉積十分常見，常與其他腎小球病變同時存在。小管間質受累程度是判斷預后的一個重要指標，它同高血壓、血肌酹水平及臨床病程進行性發(fā)展呈正相關。血管病變LN常見的腎血管受累，對腎臟預后造成不良影響。包括惡性小動脈性腎硬化、免疫復合物沉積、非炎癥性壞死性血管病變、壞死性血管炎和血栓性微血管病。腎小球血栓性微血管病和LN并存時容易漏診，需要光鏡結合電鏡加以鑒別。腎小球足細胞病SLE通過非免疫復合物沉積途徑介導，多歸入II型LN。臨床表現為腎病綜合征，組織學特征為彌漫性足突融合，系膜區(qū)無或少量IC沉積，無內皮下或上皮側電子致密物沉積。【臨床表現】LN的臨床表現大致可分為無癥狀血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征型、急性和急進性腎炎綜合征、慢性腎炎型。腎病綜合征型多屬膜型或彌漫增殖型，前者病程緩慢，而后者常同時伴腎炎綜合征，全身性狼瘡活動較顯著，未經治療容易發(fā)展成終末期腎?。╡ndstagerenaldisease，ESRD）。急性/急進性腎炎綜合征表現為腎功能急性減退，病理多有新月體形成。除腎小球病變的表現外，有些患者可同時有小管間質病變表現，可出現完全性或不完全性腎小管酸中毒、尿濃縮功能不全、夜尿等。【診斷】2009年美國風濕病學會（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）給出了狼瘡的分類標準，系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協作組（SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics，SLICC）隨后于2012年作出修訂。為了進一步提高SLE的診斷準確性和特異性，2019年歐洲抗風濕病聯盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）/ACR對目前的標準進行優(yōu)化，共同推出了新的診斷分類標準。該分類標準包括10個分級域，22個不同權重的標準，釆用權重積分，有助于單臟器受累患者的診斷。權重積分達10分即可分類診斷SLE。簡述如下：進人標準，ANA陽性（Hep2免疫熒光法P1：80）；評分標準見表17-8-1-2。表17-8-1-2SLE診斷分類標準的評分標準臨床領域及標準權重免疫學領域及標準權重全身狀況抗磷脂抗體發(fā)熱＞38.3T2抗心磷脂抗體或抗p2糖蛋白1或狼瘡抗凝物陽性2皮膚補體非瘢痕性脫發(fā)2低C3或低C43口腔潰瘍2低C3和低C44亞急性皮膚或盤狀狼瘡4高度特異性抗體急性皮膚狼瘡6抗dsDNA抗體陽性6關節(jié)抗Sm抗體陽性6M2個關節(jié)滑膜炎或M2個關節(jié)壓痛+M30分鐘的6晨僵續(xù)表臨床領域及標準 權重 免疫學領域及標準 權重神經系統(tǒng)請妄2精神癥狀3癲癇5漿膜炎胸腔積液或心包積液5急性心包炎 ?6血液系統(tǒng)白細胞減少(<4x109/L)3血小板減少(<100x109/L)4免疫溶血4腎臟蛋白尿＞0.5g/24h4腎穿病理II或V型LN8腎穿病理皿或IV型LN10注：①如果計分標準可被其他比SLE更符合的疾病解釋，該計分標準不計分；②既往符合菜條標準，可以計分；③標準不必同時發(fā)生；④至少符令■一條臨床標準；⑤在每個方面，只有最高權畫標準等得分計入總分?！局委煛縇N治療最終目標是提高人和腎臟長期存活率，實現盡可能低的疾病活動度，預防器官損傷，最大限度減少藥物毒性，提高患者生活質量。由于不同治療方案、療程中可能發(fā)生的不良反應各有特點，因此臨床醫(yī)師須熟悉其特點并對患者進行個體化治療。(-)常用免疫抑制劑及其用法甕氯唾除有禁忌外，輕氯唾均應用于各型LN。研究表明，務氯座能降低LN的發(fā)生率及復發(fā)率，增加腎臟緩解率，同時延緩ESRD進展。最大劑量不超過6~6.5mg/(kg?d)，緩解期可減量為0.2g/d。輕氯座有潛在視網膜毒性，須定期接受眼底檢查。糖皮質激素激素在LN療法中普遍使用，劑量和用法取決于腎臟損傷的類型、活動性、嚴重程度及其他器官損傷的范圍和程度。與無腎臟累及的患者相比，LN患者更容易發(fā)生激素相關器官損害。因此，在維持治療期間應盡量減少劑量(目標維持劑量：潑尼松<7.5mg/d)。一般口服起始劑量為lmg/(kg?d)，根據臨床反應在6個月內逐漸減至維持量。對于活動增生性及伴血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)的LN，起始應予大劑量激素。目前正在研究激素快速漸減方案及無激素的方案。環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)既可影響增殖細胞，也可影響處于靜止期的細胞，其免疫抑制程度與劑量及療程呈正相關。有分析表明，加用CYC較單用激素可使ESRD發(fā)生率降低40%，是大多數LN患者誘導緩解的標準療法。常用的治療方案包括NIH(NationalInstitutesOfHealth)沖擊方案(每月沖擊治療聯合激素為重癥LN的標準治療方案。CYC0.5~lg/m2海月1次，共6個月；后續(xù)每3個月1次的同劑量治療，持續(xù)2年，累積劑量為9~12g)和歐洲狼瘡沖擊方案(劑量小于NIH方案。CYC0.5g，2周1次，共3個月)。初步報道，對增殖性LN歐洲方案療效不差于NIH方案，但不良反應減輕。嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)可用于誘導和維持治療，是大多數LN誘導緩解的標準療法。經典誘導劑量為2.0~3.0g/d，亞洲人群用量較少。在長期維持期間，劑量減少33%~50%。硫瞠瞟吟(azathioprine，AZA)主要用于維持期幫助激素減量。研究顯示，以AZA或MMF作為維持治療的方案顯著優(yōu)于CYC方案，且不良反應較少。維持治療劑量一般為1~2mg/(kg?d)。建議持續(xù)時間為24個月或更長。鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor，CNI)主要用于膜性LN誘導治療，也可用于維持治療。需要監(jiān)測藥物濃度且有潛在的不良反應，影響治療決策。常用劑量：環(huán)抱素A3-5mg/(kg?d)，或他克莫司0.05-0.lmg/(kg?d)，分2次服用，一般6~8周可見效，病情穩(wěn)定后逐漸減量。來氟米特(leflunomide，LEF)主要不良反應包括消化道癥狀、肝功能異常、感染等。起始先予50-lOOrn^d負荷量，連續(xù)3天，維持劑量為20~30mg/do(二)其他治療方法血漿置換血漿置換可迅速清除致病自身抗體，但尚不能成為一線治療。目前認為，血漿置換在狼瘡相關性抗磷脂綜合征及血栓性血小板減少性紫瘢的治療中可發(fā)揮一定的作用。免疫球蛋白靜脈注射靜脈注射人丙種球蛋白0.2~0.4g/(kg-d)，每日或隔日1次，連用5~10天。通常用于治療對激素及CYC禁忌或產生顯著不良反應；有嚴重感染；狼瘡伴血小板減少或難治性中樞神經系統(tǒng)病變。研究表明，此種療法有免疫抑制的特性，可作為LN誘導緩解后的輔助維持用藥。生物制劑由于激素和免疫抑制劑是非特異性治療藥物，會引起感染、代謝異常等不良反應。研發(fā)生物制劑以控制特定的分子靶點是優(yōu)先考慮的。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種特異性針對CD20分子的抗體，常用劑量為375m前n?，每周1次，共4次；或固定劑量為lg/次，2周1次，共2次。一項單中心研究報道，LN患者早期使用RTX效果顯著(90%的完全或部分緩解)，在前6個月可以完全去激素，提示抗CD20可能在早期疾病中有價值。針對B細胞活化因子的抗體beli-mumab是首個被美國食品藥品管理局批準作為狼瘡治療的藥物，常用劑量為lOmg/kg.4周1次。根據現有關安全性和有效性的臨床試驗觀察到貝利尤單抗有獲益，對于嚴重LN的研究正在進行。許多生物制劑，如靶向于B細胞的CD20抗體、小分子量的化合物等新型治療藥物都值得期待。并發(fā)癥管理及協同治療由于并發(fā)癥的存在，LN患者的死亡風險是一般人群的5倍。存在蛋白尿者應常規(guī)使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibi-tior，ACEI)或血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensinHreceptorblocker，ARB)，目標蛋白尿控制應小于0.5~lmg/d。目標血壓控制在小于130/80mmHg，ACEI/ARB為首選。當腎病綜合征持續(xù)時間超過2~3個月時，通常需開始用他汀降脂，目標LDL(lowdensitylipoprotein)小于80~100mg/dlo建議患者注意防曬、戒煙、適當運動、免疫接種、均衡飲食。不同類型LN治療方案的選擇免疫抑制劑治療并非適用于每個患者，LN的治療應按個體化分級進行，其中腎活檢病理檢查對LN的治療起著重要的指導作用。1.所有類型LN除有禁忌，均建議使用老氯唾，慢性腎臟病的劑量可減少。I或II型LN支持治療為主。蛋白尿＞3g/d接受激素聯合免疫抑制治療。II型LN達到腎病范圍蛋白尿者往往存在足細胞病變，推薦MMF或CNI治療。m型和IV型LN初始強化治療目的在于誘導腎臟緩解及疾病靜止，激素聯合CYC或MMF為首選。對于重度活動的患者應采用甲潑尼龍靜脈沖擊療法，誘導快速免疫抑制。對于非重度活動的病變，使用常規(guī)口服方案。ELNT試驗表明，歐洲方案與NIH方案結局相當。前瞻性研究證實，作為增殖性LN患者的初始治療，MMF不劣于CYC0由于增殖性LN患者在免疫抑制治療減量或停藥后復發(fā)多達50%，因此KDIGO建議，誘導治療獲得部分或完全緩解應繼續(xù)維持治療。EULAR/ACR指南建議，將AZA或MMF作為成功誘導后的最佳維持治療藥物。V型LN—般認為V型均需要進行治療，當其合并HI型及IV型相關病變時，一般應采用強化治療，方案可參照彌漫增殖性LN治療方案。KDIGO建議，選擇MMF聯合激素作為初始治療。對于有MMF禁忌或無法耐受該藥的患者，建議CYC或CNI聯合激素治療，同時，不建議單用激素治療。免疫抑制治療起效較慢，因此不應過早改變免疫抑制治療方案，建議觀察3個月。若3個月內臨床參數日益惡化或6個月治療未顯示任何改善，建議改變治療方案。同時，必要時行腎活檢以指導治療。VI型LN支持治療為主，有腎外表現者可適當行免疫抑制治療。難治性LN對于初始免疫抑制治療無效的患者，KDI-G0和EULAR推薦用MMF治療CYC耐藥患者，反之相同，并且耐藥LN患者誘導和維持治療方案應一致。CYC.MMF是目前僅有已證實的對重度LN有效的藥物，故建議使用短療程CYC治療MMF耐藥患者。2010年相關研究表明，MMF聯合他克莫司多靶點治療可能對耐藥LN有效。若MMF和CYC均無效，可以采用RTX治療。隨著免疫抑制劑減停，很多增生性LN患者會復發(fā)。治療方案取決于最初的免疫抑制方案、復發(fā)嚴重程度和時間。對于輕度復發(fā)患者建議最初使用CYC或MMF誘導治療，AZA維持的患者，增加激素及AZA的劑量；若初始使用MMF進行誘導并減停，可以重新使用MMF；尚在維持期未停藥的患者增加激素及免疫抑制劑量。中到重度復發(fā)的患者需要重建更積極的免疫抑制治療。MMF是復發(fā)的優(yōu)選初治方案；對于使用CYC誘導目前用AZA維持治療的，多數會選擇MMF以避免CYC累積毒性；若對MMF耐藥，則選擇進行第二輪CYC治療。若MMF誘導和維持治療均結束，則MMF或CYC均可使用。若使用MMF維持治療期間復發(fā)的，則優(yōu)選CYC；若是MMF低劑量維持狀態(tài)，則增加至誘導治療的推薦劑量。若仍出現復發(fā)的患者，試用RTX可能獲益