老年性癡呆與淀粉樣蛋白

老年性癡呆與淀粉樣蛋白

最常見(jiàn)的老年人智力低下是雅茨海默病，這是老年人導(dǎo)致和死亡的重要原因。淀粉樣斑塊是AD病理學(xué)標(biāo)記之一。β淀粉樣蛋白(Aβ)似乎在AD發(fā)病中起重要作用。少數(shù)AD(<5%)是因?yàn)榈矸蹣拥鞍浊绑w基因(APP)或早老素1或2個(gè)基因發(fā)生遺傳性突變引起,從而使腦中Aβ的數(shù)量增加。然而,大多數(shù)散發(fā)或后發(fā)AD病人腦中Aβ數(shù)量沒(méi)有增加或沒(méi)有APP的過(guò)度表達(dá)。Aβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡確定了Aβ的穩(wěn)態(tài)水平。Aβ清除的障礙對(duì)AD腦中Aβ的累積是至關(guān)重要的。本文討論了有關(guān)Aβ清除機(jī)制的最新進(jìn)展、存在問(wèn)題及開發(fā)靶向Aβ清除的治療藥物策略。1受體傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)可溶的Aβ能經(jīng)細(xì)胞間隙緩慢流至血液中。然而,此僅能清除腦中總Aβ的10%~15%,而循環(huán)中Aβ也能從血液進(jìn)入腦中,受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過(guò)血腦屏障(BBB)的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)。2a型血2.1ade腦內(nèi)神經(jīng)再生低密度脂蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(LRP)介導(dǎo)Aβ從腦內(nèi)外流進(jìn)入血液。Aβ和LRP之間相互作用介導(dǎo)腦毛細(xì)血管中Aβ的結(jié)合,以內(nèi)吞或轉(zhuǎn)胞吞,通過(guò)BBB進(jìn)入血液。LRP障礙導(dǎo)致Aβ的腦外流降低,因而使Aβ在小鼠腦中沉積增加。流行病學(xué)研究已顯示LRP與AD有遺傳學(xué)上的聯(lián)系。在AD病人腦中內(nèi)皮的LRP表達(dá)降低與血管Aβ染色陽(yáng)性有關(guān)。Aβ水平可以負(fù)調(diào)節(jié)LRP的表達(dá),這可以解釋以前觀察到的AD病人和APP突變小鼠腦微血管中相對(duì)低的LRP活性。2.2非罪犯老年人葉a水平的清除ATP結(jié)合的轉(zhuǎn)運(yùn)器P-糖蛋白(P-gp)已提示涉及Aβ清除,為BBB處的Aβ外流泵。非癡呆老年人顳葉Aβ水平的增高與在腦血管中P-gp表達(dá)呈反比關(guān)系。然而,P-gp在淀粉樣蛋白沉淀的發(fā)生和AD病人Aβ清除中的意義尚待確定。3a型血流于腦3.1rage的表達(dá)RAGE是一種多配體細(xì)胞表面受體,在納摩爾水平結(jié)合可溶的Aβ,介導(dǎo)血漿中Aβ通過(guò)BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)。RAGE的下調(diào)能抑制Aβ的內(nèi)流。RAGE的特點(diǎn)是維持與組織中配體的并置。與富含Aβ環(huán)境中觀察到的LRP受體抑制相反,AD病人腦中過(guò)度的Aβ數(shù)量通過(guò)陽(yáng)性負(fù)反饋機(jī)制上調(diào)RAGE的表達(dá)。在老年人和AD病人中,Aβ外流似乎趨緩,此機(jī)制加重了細(xì)胞功能障礙,由于RAGE與Aβ相互作用,受體表達(dá)增加,使RAGE介導(dǎo)的Aβ內(nèi)流更顯著。3.2正常高水平apoj飽和的血漿對(duì)anoj和bb的表達(dá)雖然gp330/陰離子蛋白也使循環(huán)血液中Aβ以ApoJ復(fù)合物形式通過(guò)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)回到腦中,但血漿正常高水平ApoJ飽和的Aβ明顯阻止生理?xiàng)l件下的Aβ內(nèi)流。因此,RAGE是Aβ返回腦中的主導(dǎo)受體。4酶誘導(dǎo)的a分解由數(shù)種肽酶降解Aβ,主要是兩種含鋅金屬內(nèi)肽酶,即腦啡肽和胰島素降解酶(IDE)。4.1腦啡肽酶基因表達(dá)腦啡肽酶是腦中Aβ限速降解酶。腦啡肽酶的催化位點(diǎn)暴露在細(xì)胞外,使肽的降解發(fā)生在Aβ沉積的胞外位點(diǎn)。在AD小鼠腦中轉(zhuǎn)入人腦啡肽酶基因,導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉淀明顯降低,而抑制腦啡肽酶蛋白或阻礙腦啡肽酶基因表達(dá)產(chǎn)生Aβ降解的缺陷。發(fā)現(xiàn)AD病人的皮質(zhì)和海馬處腦啡肽酶活性和水平降低,而在其他腦部位和外周器官中未見(jiàn)明顯變化。AD病人血管系統(tǒng)中腦啡肽酶和Aβ肽水平之間存在負(fù)相關(guān),這些發(fā)現(xiàn)提示由低水平腦啡肽酶引起的Aβ降解缺陷與AD發(fā)病有關(guān)。4.2不同動(dòng)物模型的腦中表達(dá)情況IDE是腦中另一個(gè)主要的Aβ降解酶,衰老時(shí)IDE水平降低。AD腦中IDE分布明顯不同,皮層和海馬中的IDE水平較小腦中更低。在動(dòng)物模型中,IDE功能缺陷導(dǎo)致腦中Aβ降解障礙,而IDE過(guò)度表達(dá)可降低Aβ水平,延遲或完全預(yù)防腦中淀粉樣斑塊的形成。由IDE引起的Aβ蛋白水解缺陷也使AD病人皮層微血管中Aβ累積,形成腦淀粉樣血管病變。4.3其他與a分解有關(guān)的酶新近發(fā)現(xiàn)其他金屬內(nèi)肽酶,如內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶,ECE-1和ECE-2能在腦中水解Aβ,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)也可降解Aβ。5免疫組化治療在一次小樣本先導(dǎo)研究中,每月靜脈注射含Aβ自身抗體免疫球蛋白,治療6個(gè)月后明顯降低腦脊液的總Aβ水平,且改善Aβ病人的認(rèn)知操作能力。從免疫球蛋白制劑中分離的自身抗體強(qiáng)抑制Aβ原纖維的形成,并且完全防止Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性。雖然這些自身抗體正常水平很低,但在血清中長(zhǎng)期存在足以保護(hù)病人不發(fā)生AD。6治療性去除a6.1主動(dòng)免疫試驗(yàn)在動(dòng)物模型上,不論是主動(dòng)或被動(dòng)免疫都可減輕腦中Aβ數(shù)量,使神經(jīng)變性和認(rèn)知缺陷改善。臨床試驗(yàn)也提示用Aβ肽的主動(dòng)免疫治療有效,促進(jìn)淀粉樣斑塊清除,減輕斑塊引起的病變,腦脊液中tau蛋白水平降低和認(rèn)知得到改善。然而,不少病人發(fā)生自身免疫性腦膜腦炎,主要是由于主動(dòng)免疫時(shí)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞滲入腦內(nèi)所致。死后病理檢查顯示有嚴(yán)重的小腦血管病和多處皮質(zhì)出血。6.2通過(guò)與a的復(fù)合作用外周用溶膠蛋白或GM1,一種對(duì)Aβ有高親和力的物質(zhì),可降低腦中Aβ的水平,此作用可能是外周性的。姜黃素是姜黃中自然產(chǎn)生的物質(zhì),已廣泛應(yīng)用于印度烹調(diào)中,在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中能直接與少量Aβ結(jié)合,阻斷寡聚體和纖維的形成,也使Aβ聚合物解聚。姜黃素可通過(guò)BBB與斑塊結(jié)合,減輕轉(zhuǎn)基因AD小鼠淀粉樣蛋白水平和斑塊數(shù)量。另一個(gè)可結(jié)合Aβ的物質(zhì),即依諾肝素,外周給藥時(shí),明顯降低腦皮質(zhì)Aβ沉積,可能是腦中Aβ結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化,阻止了纖維形成,或者由于消除了外周血漿中的Aβ。7發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物的前景7.1rage抑制劑的用量他汀類藥辛伐他汀和洛伐他汀可上調(diào)BBB內(nèi)皮細(xì)胞上的LRP,促進(jìn)腦中Aβ的清除。值得注意的是,用RAGE特異IgG阻斷RAGE也能提高富含Aβ環(huán)境中人腦內(nèi)皮細(xì)胞中LRP的表達(dá)。外周給予可溶性RAGE,通過(guò)防止RAGE介導(dǎo)的Aβ內(nèi)流或外周沉降機(jī)制,能明顯降低轉(zhuǎn)基因APP小鼠腦中Aβ水平。7.2酶誘導(dǎo)的a分解動(dòng)物模型中,IDE和腦啡肽酶轉(zhuǎn)基因,可減少腦中Aβ的累積。生長(zhǎng)抑素顯示增加IDE水解Aβ的活性,而不影響胰島素活性。7.3小鼠血清igg的th2型免疫反應(yīng)正在開發(fā)只含Aβ分子的部分結(jié)構(gòu),且去除了可能引起異常T細(xì)胞反應(yīng)的表面抗原的新疫苗。這種研究表明用Aβ1~15免疫,能有效產(chǎn)生抗Aβ抗體,沒(méi)有全長(zhǎng)Aβ引起的T細(xì)胞反應(yīng),而AD動(dòng)物模型中腦斑塊數(shù)量減少,認(rèn)知缺陷改善。用表達(dá)霍亂毒素β亞單位和Aβ42融合蛋白的DNA疫苗免疫引起持久、強(qiáng)Aβ特異血清IgG的產(chǎn)生,也可使轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦中Aβ沉積降低,記憶和認(rèn)知能力改善。編碼AβN端順序(即11個(gè)Aβ1~6或Aβ1~21)的DNA疫苗能產(chǎn)生抗炎癥的Th2型免疫反應(yīng)。小鼠白介素-4融合Aβ42的DNA疫苗可產(chǎn)生增強(qiáng)的Th2型免疫反應(yīng)。編碼粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的腺病毒載體和Aβ42DNA疫苗聯(lián)合免疫也傾向Th2反應(yīng)。與肽疫苗比較,基因槍遞送的AβDNA疫苗具有高效、防自身耐受和引起有益的Th2型免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),減少用Aβ42肽可能引起的Th1型反應(yīng)所致的副作用。開發(fā)基于基因治療的非炎癥清除Aβ的另一途徑是應(yīng)用單鏈抗體。實(shí)驗(yàn)顯示,腺病毒介導(dǎo)的從人類單鏈抗體庫(kù)分離到的單鏈抗體的鞘內(nèi)和肌肉注射,能有效降低腦中Aβ數(shù)量,而不激活小膠質(zhì)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。因?yàn)閱捂溈贵w繼承了親代抗體的一些性質(zhì),故可開發(fā)一種替代的非炎癥疫苗,即模擬主動(dòng)免疫治療,而不引起有害的T細(xì)胞反應(yīng)和Fc介導(dǎo)的炎癥。8免疫治療減少aAβ的穩(wěn)態(tài)水平依賴于產(chǎn)生、清除和內(nèi)流間的平衡。近來(lái),病理學(xué)、遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究均提示Aβ受體介導(dǎo)的BBB轉(zhuǎn)運(yùn)和酶介導(dǎo)的降解,在AD病人中