抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療與目標(biāo)治療結(jié)合的臨床解析

抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療與目標(biāo)治療結(jié)合的臨床解析經(jīng)驗(yàn)性治療（empirictretment)的表述實(shí)用抗菌藥物學(xué)（戴自英主編，1992）

抗菌藥物依據(jù)其體外抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床應(yīng)用效果、細(xì)菌耐藥性以及藥物供應(yīng)、價(jià)格等方面，而被評(píng)定為不同微生物感染和感染性疾病的首選藥物和可選藥物，此即所謂“經(jīng)驗(yàn)性治療”。實(shí)用抗菌藥物學(xué)（戴自英、劉裕昆、汪復(fù)主編，1998）

抗菌藥物的治療性應(yīng)用必須有明確有明確的適應(yīng)證...，最好能有病原微生物的證實(shí)。如無(wú)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，或病情危急必須立即處理時(shí)，可推測(cè)最可能的病原而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的參考依據(jù)不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類(lèi)病原菌感染的危險(xiǎn)因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料指南推薦目標(biāo)（靶向）治療(targattretment)診斷確定的特定病原體的選擇性（高度敏感、窄譜或相對(duì)窄譜）抗生素治療。優(yōu)點(diǎn)：針對(duì)性或特異性強(qiáng)；避免耐藥；療效有信心（就藥物而言）；減少不良反應(yīng)；節(jié)約醫(yī)療資源。難點(diǎn)：病原學(xué)診斷困難（敏感性、特異性低）；耗時(shí)，會(huì)延誤治療，影響預(yù)后；感染性疾病本身的復(fù)雜性、“詭秘”性?？垢腥局委熍R床途徑與微生物途徑的結(jié)合微生物學(xué)診斷需要時(shí)間特異性結(jié)果陰性或非特異性治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療靶向治療結(jié)合臨床評(píng)估KeyWord：經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療的結(jié)合和統(tǒng)一優(yōu)化治療病原體覆蓋正確的劑量(PK/PD)及時(shí)初始治療正確的途徑提高生存率影響初始治療的因素EurRespirRev2007;16:33降階梯+=經(jīng)驗(yàn)性治療的要點(diǎn)早期：CAP

4h嚴(yán)重膿毒癥1h抗菌譜：覆蓋足夠而恰當(dāng)：關(guān)鍵是病原體評(píng)估給藥方案：關(guān)鍵是藥理學(xué)知識(shí)特別是PK/PD理論EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomesVariable總計(jì)4h內(nèi)給抗生素4h后給抗生素校正的ORpValue30-天死亡率12.011.612.70.85.005住院死亡率7.06.87.40.85.03住院時(shí)間>5天的百分率43.342.145.10.90.00330天再入院率13.413.113.90.95.34HouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-44延遲抗生素給藥的危害?14,069個(gè)>65歲的病人從美國(guó)3555急診單位入選醫(yī)院內(nèi)死亡率為10.3%，其中30天死亡率為15.3%30天死亡的相關(guān)因素：延遲8h給藥：OR為0.85，95%CI（0.75～0.96）TimeofinitialantibioticMeehanet.al.,JAMA1997;278:2080-2084診斷后給予抗生素的時(shí)間（h）校正的30天死亡率OR值（95%CI）呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎治療得當(dāng)治療不當(dāng)LunaC,etal.Chest1997;111:676-685álvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748Clec’hC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649--55存活率％抗生素治療不當(dāng)對(duì)病死率的影響Ibrahimetal.Chest2000;118:146-155492例菌血癥APACHEII分值:23.4(8.7)外科病人(30.3%)內(nèi)科病人(69.7&)p<0.001治療得當(dāng)治療不當(dāng)0305010機(jī)械通氣時(shí)間2040ICU住院時(shí)間p<0.001p<0.001總住院時(shí)間抗生素治療不當(dāng)?shù)挠绊懷舆t治療就是不充分的治療

DelayedTherapyIsInadequateTherapy:ResultsFromaSingle-CenterStudyEarlyappropriatetherapy,beforebacteriologicdataareknown,leadstoanimprovedoutcome.p<0.01p<0.01AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreantment(IDAAT)forVAPAprospective,observationalstudyin107VAPpatientsinMICU0.0011.09-1.181.13APACHEIIscore(1-pointincrement)0.00441.8-5.73.2Underlyingmalignancy<0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CIAdjustedoddsratioVariablesIndependentpredictorsforhospitalMortalityIreguiMetal.Chest2002;122:262延誤起始不治療的原因未能認(rèn)識(shí)重癥感染和及時(shí)治療的極端重要性；未能認(rèn)識(shí)和評(píng)估細(xì)菌耐藥；未給于抗生素靜脈應(yīng)用即轉(zhuǎn)入病房;未能即時(shí)啟動(dòng)醫(yī)囑;未能執(zhí)行“多藥方案”同時(shí)給藥(單路輸注);管理/后勤的延誤(護(hù)理/藥房/工勤人員).Sepsishandbook2007,p.124銅綠假單胞菌MRSA不動(dòng)桿菌屬KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例ATS/IDSA2005HAP指南晚發(fā)、MDR危險(xiǎn)因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗(yàn)治療MDR銅綠（PA）產(chǎn)ESBL肺克不動(dòng)桿菌抗PA頭孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯類(lèi)，或β-lact/酶抑制劑（P/T）+抗PA-FQs（環(huán)丙、左氧），或AMG（阿米卡星、慶大、妥布）MRS利奈唑胺或萬(wàn)古軍團(tuán)菌MAL或FQsAJRCCM2005;171:388-416銅綠假單胞菌－延誤治療30天死亡率％P＝0.03延誤抗生素經(jīng)驗(yàn)治療2天導(dǎo)致死亡率顯著增加LodiseJr.TP,etal.AAC2007;51:3510-15100個(gè)銅綠假單胞菌感染菌血癥病人經(jīng)驗(yàn)性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬(wàn)能”根據(jù)不同類(lèi)型感染病原譜的流行病學(xué)分布：晚發(fā)VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB結(jié)合當(dāng)?shù)啬退庂Y料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應(yīng)臨床上如何既充分覆蓋又提高靶向性?流行病學(xué)資料危險(xiǎn)因素評(píng)估VAP抗菌治療一律需要廣譜覆蓋嗎？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385**：3周內(nèi)未住過(guò)院和10天內(nèi)未用過(guò)抗菌藥物，不覆蓋銅綠假單胞菌VAP抗菌治療一律需要廣譜覆蓋嗎？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385與后來(lái)分離到的病原菌藥敏對(duì)照，區(qū)分為治療確當(dāng)和不確當(dāng)兩種，VAP相關(guān)病死率分別為10%（10/100）和27%（4/15）。經(jīng)驗(yàn)性治療超廣譜抗生素36例中，15例為不確當(dāng)治療。VAP抗菌治療一律需要廣譜覆蓋嗎？Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385意大利udine教學(xué)醫(yī)院：VAP經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療入住ICU>7d先期抗菌治療>65歲金葡攜帶涂片見(jiàn)G+球菌嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克≥2項(xiàng)：加入抗MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療CID2006;42:1764-71CAP:特定細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素評(píng)估*耐藥肺炎鏈球菌年齡>65歲；近3月內(nèi)接受β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療；酗酒；多種臨床合并癥；免疫抑制性疾?。ê褂锰瞧べ|(zhì)激素治療）；接觸日托中心的兒童腸道G-桿菌居住在養(yǎng)老院;心、肺基礎(chǔ)病;多種臨床合并癥;近期應(yīng)用過(guò)抗生素治療；酒精中毒銅綠假單胞菌結(jié)構(gòu)性肺疾病(如:支氣管擴(kuò)張、肺囊腫、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等);應(yīng)用搪皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d);過(guò)去1個(gè)月中廣譜抗生素應(yīng)用>7d;營(yíng)養(yǎng)不良;外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1x109/L;其他免疫抑制*中華結(jié)核和呼吸雜志，2006年10月第29卷第10期chinJTubercRespirDis,October2006,Vol29,No.10嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克的抗菌治療

?覆蓋GNB院內(nèi)感染，粒減／免疫抑制，慢性器官衰竭

?覆蓋GPCMRS高流行（醫(yī)院或社區(qū)）靜脈導(dǎo)管感染HAP/VAP

?真菌粒減伴發(fā)熱抗菌無(wú)效的其他免疫抑制感染長(zhǎng)期廣譜抗生素治療真菌培養(yǎng)陽(yáng)性

Sepsishandbook2007,p.123經(jīng)驗(yàn)性治療如何轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療?責(zé)任病原體診斷明確

改用選擇性窄譜或相對(duì)窄譜微生物檢測(cè)真陰性

停藥治療反應(yīng)很好

短程治療其他參考指標(biāo)CPISPCT臨床治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)問(wèn)題SIRS的診斷指標(biāo)＋器官感染的相應(yīng)表現(xiàn)肺炎的評(píng)價(jià)還包括：意識(shí)水平、痰的性狀、氧合狀況、氣道阻力、肺順應(yīng)性等，影像學(xué)改善常常較遲，不能作為主要參考指標(biāo)發(fā)熱是重要指標(biāo)，但不要看成唯一指標(biāo)SuspectedVAPMRSA?Pseudomonas?Acinetobacter?ESBLs?Legionella?BroadInitialAntimicrobialCoverageMecrobiologyResults?CilinicalResponse?LongercourseifdelayedresponseorNFGNRShortercourseifgoodresponseandnon-NFGNRNarrowantimicrobialcoveragebasedonculture/susceptibilityDiscontinueantimicrobialifculturenegativeFig。1。Schematicrepresentationofthede-escalationstrategyforantimicrobialmanagementofventilator-associatedpneumonia.Fromlefttoright:Ventilator-associatedpneumoniaissuspectedClinicalPulmonaryInfectionScore(CPIS)指標(biāo)分級(jí)評(píng)分指標(biāo)分級(jí)評(píng)分體溫(℃)36.5-38.40氧合>240或ARDS038.5-39.01(PaO2/FiO2)<240或未證明ARDS2<36.5或>39.02X線無(wú)浸潤(rùn)0白細(xì)胞4.0-11.00彌漫性(或片狀)1(109/dl)<4.0或>11.01局部浸潤(rùn)2帶狀核≥500+1氣管分泌物無(wú)病原菌生長(zhǎng)0氣管分泌物<14次/24h吸引0病原菌生長(zhǎng)1≥14次/24h吸引1Gram染色見(jiàn)細(xì)菌+1膿性分泌物+1CPIS>6分符合VAP診斷ARRD1991;143:1121Figure：DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPISEURRESPIRREV2007;16:43BurkhardtO,etal.EurRespirJ.2010;epublishedaheadofprint,Feb25.Procalcitonin-BasedStrategyForAntimicrobialManagementinAcuteRespiratoryTractInfections合理的抗生素政策

限制無(wú)指征使用有指征者使用更理想---優(yōu)化(optimization)改善療效節(jié)約費(fèi)用防止和減少耐藥?限制抗生素使用降低耐藥目前尚無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！跋Ｍ股卣咄耆沤^耐藥性的發(fā)展是不現(xiàn)實(shí)的”(DaveyPG)。但是沒(méi)有證據(jù)并非沒(méi)有效果，因此決不應(yīng)該否定抗生素政策的制定和執(zhí)行。O?Gradyetal.李繼光主譯<抗生素及化學(xué)治療>遼寧教育出版社1999,124大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)銷(xiāo)量與PRSP的耐藥率耐藥率(%)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)使用量(DDD/1000)一項(xiàng)來(lái)自歐洲16個(gè)國(guó)家對(duì)PRSP耐藥率回歸性分析研究顯示：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的使用增加了PNSP的耐藥率WernerCetal.EmergingInfectiousDiseases.Vol.10,No.3,March200401020304050600CI=95%r=0.88P﹤0.0011234567在美國(guó)合理用藥運(yùn)動(dòng)對(duì)肺球耐藥的影響研究者干預(yù)時(shí)間地區(qū)抗生素處方減少(％)PNSP分離率Gomzales等4mColorado24不能評(píng)價(jià)Finkelstein等1yMassachusetts,Washington12～16不能評(píng)價(jià)Belongia等4mWisconsin11～23無(wú)顯著改變Hennessy等6m(初次干預(yù))Alaska22降低9％Hennessy等6m(擴(kuò)大干預(yù))Alaska25無(wú)顯著改變Perz等1yTennesse11無(wú)顯著改變?抗生素政策目標(biāo)的制定應(yīng)當(dāng)分步驟（或?qū)哟危┑谝荒繕?biāo):改變治療實(shí)踐第二目標(biāo):較少費(fèi)用、提高處方質(zhì)量、限制耐藥等Mant等認(rèn)為最容易犯的錯(cuò)誤是好高騖遠(yuǎn)

?研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行要非?？茖W(xué)、嚴(yán)格，周期可能需要較長(zhǎng)，防止急功近利。?結(jié)果評(píng)價(jià)受許多因素影響，結(jié)論要避免簡(jiǎn)單化。聯(lián)合與單藥治療的隨機(jī)試驗(yàn)參加中心:美、加28個(gè)ICU.病例數(shù):740例疑診VAP患者.方法:美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12hVs

美羅培南1.0q8h?結(jié)果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74住ICU時(shí)間住院總時(shí)間臨床和細(xì)菌學(xué)反應(yīng)率NS細(xì)菌耐藥率艱難梭菌出現(xiàn)率?亞組分析(銅綠,不動(dòng),MDR-GNB)細(xì)菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05臨床有效率NS

?結(jié)論1.低危難治性GNB:單藥與聯(lián)合治療結(jié)果相似;2.高危難治性GNB:聯(lián)合治