基于均勻設(shè)計(jì)法的巴布劑處方工藝研究

基于均勻設(shè)計(jì)法的巴布劑處方工藝研究

巴布劑是20世紀(jì)70年代根據(jù)粘土劑開(kāi)發(fā)的一種外用涂層。與傳統(tǒng)橡膠膏相比,巴布劑具有載藥量大、給藥時(shí)間長(zhǎng)、適合于長(zhǎng)期用藥患者的優(yōu)點(diǎn);同時(shí)由于巴布劑以親水性高分子材料為基質(zhì),釋藥速率快,釋藥符合零級(jí)釋放速率方程,使患者體內(nèi)血藥濃度恒定,減少不良反應(yīng)的發(fā)生;此外巴布劑保濕、透氣,揭貼容易,對(duì)皮膚無(wú)刺激和過(guò)敏性,可重復(fù)使用,因此巴布劑在歐美、日本等國(guó)應(yīng)用廣泛。國(guó)內(nèi)對(duì)巴布劑的研究還處于起步階段,本實(shí)驗(yàn)以卡波姆和聚丙烯酸鈉為骨架材料,研制了一種巴布劑基質(zhì)。1材料和方法1.1烯酸鈉7spas卡波姆(CarbopolUltrez10,U10)和聚丙烯酸鈉7S(PAS7)由美國(guó)諾譽(yù)化工公司上海辦事處贈(zèng)送,藥用甘油、丙二醇、高嶺土、乙醇、三氯化鋁、檸檬酸都購(gòu)自上?；瘜W(xué)試劑公司,無(wú)紡布、防黏層購(gòu)自上海衛(wèi)生材料廠,攪拌器、涂布器、彈簧秤等自制。1.2b相和c相的制備把處方量的卡波姆溶于60g水中使其充分溶脹,在400r/min攪速下攪拌30min,作為A相,把處方量甘油和丙二醇與8ml乙醇互溶,低速攪拌下分別加入PAS7和高嶺土,攪拌均勻后作為B相,0.2g三氯化鋁與處方量的檸檬酸溶解于8g水中作為C相。攪拌條件下先把C相和B相混合,然后在200r/min攪速下加入A相,充分?jǐn)嚢杈鶆虺绅こ頎畎牍虘B(tài)流體后立即涂布于無(wú)紡布上,放于40℃烘箱下烘制0.5h,揮去部分乙醇,蓋上防黏層,過(guò)夜,第2日揭下防黏層后再于40℃烘制1h,取出巴布劑,蓋上防黏層,沖切、包裝即得。1.3巴布劑、不銹鋼板的覆蓋按照《中國(guó)藥典》(2000版)附錄Ⅱ巴布劑項(xiàng)下方法,取一塊30cm×5cm巴布劑,除去防黏層,置于與水平面成15°的不銹鋼板上,膏面向上,斜面上部10cm和下部15cm用滌綸薄膜覆蓋,中間留出5cm膏面,然后將不同規(guī)格的鋼球自斜面頂端自由滾下,記錄可以黏住鋼球的質(zhì)量。1.4巴布劑流量測(cè)試取30cm×5cm巴布劑,除去防黏層,貼于干凈的不銹鋼板上,用2kg的圓滾滾壓2次,放置20min,把巴布劑一端揭開(kāi)2cm,用彈簧秤夾住,與不銹鋼板成180°以一定速度剝離巴布劑,每隔5cm記錄1次彈簧秤讀數(shù),連續(xù)測(cè)量4次,求其平均值。1.5其他組分含量選用U*16(86)表,根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,選擇各因素水平范圍為卡波姆U10(X1)0.5～2g,聚丙烯酸鈉(X2)3～6.5g,藥用甘油(X3)24～31ml,丙二醇(X4)6～9ml,高嶺土(X5)0.8～3.6g,檸檬酸(X6)0.1～0.25g,實(shí)驗(yàn)中其他成分含量分別為乙醇8ml、水68g、三氯化鋁0.2g。2結(jié)果2.1玻璃強(qiáng)度及黏著力檢測(cè)回歸方程將試驗(yàn)數(shù)據(jù)用均勻設(shè)計(jì)軟件(Ver1.00)進(jìn)行多元逐步回歸分析,設(shè)引入因素的臨界值F1=0.25,剔除因素的臨界值F2=0.25,求得剝離強(qiáng)度的回歸方程為Y=-0.163-0.142X1+0.0466X2+0.0528X4+1.75X6,復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.844,檢驗(yàn)值F=6.806,F>F0.01(4,11),方程有顯著意義(P<0.01)。黏著力回歸方程為Y=-8.31+0.38X1+0.244X3+0.307X5+9.6X6,復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.789,F=4.843,F>F0.05(4,11),方程有顯著意義(P<0.05)。把處方中各成分用量代入回歸方程,求得各處方的玻璃強(qiáng)度和黏著力的理論值,與實(shí)驗(yàn)值比較理論值相差不大。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和方差分析見(jiàn)表1和表2,根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮制劑的黏性和剝離強(qiáng)度,以及巴布劑的外觀、延展性等因素,得出巴布劑的最佳配比為卡波姆U10∶聚丙烯酸鈉7S∶藥用甘油∶丙二醇∶高嶺土∶檸檬酸∶乙醇∶三氯化鋁=0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4。2.2y黏著力的計(jì)算對(duì)回歸方程作標(biāo)準(zhǔn)化,分別得出剝離強(qiáng)度和黏著力的標(biāo)準(zhǔn)化回歸方程:Y剝離強(qiáng)度=-0.428X1+0.288X2+0.318X4+0.671X6;Y黏著力=0.266X1+0.699X3+0.352X5+0.671X6。方程表明,回歸方程中各因素對(duì)剝離強(qiáng)度的作用由強(qiáng)到弱依次為檸檬酸、卡波姆U10、丙二醇、聚丙烯酸鈉7S,其中檸檬酸、丙二醇和聚丙烯酸鈉7S與剝離強(qiáng)度呈正相關(guān),卡波姆U10與剝離強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。各因素對(duì)黏著力的作用由強(qiáng)到弱依次為甘油、檸檬酸、高嶺土、卡波姆U10。3巴布劑的配比本實(shí)驗(yàn)選擇卡波姆U10和聚丙烯酸鈉的交聯(lián)物作為巴布劑的基質(zhì),卡波姆U10吸水性好,在水中易分散,在三價(jià)鋁離子作用下,與聚丙烯酸鈉交聯(lián)后黏性迅速上升。巴布劑的含水量一般在40%～60%,水分可使角質(zhì)層水化而促進(jìn)藥物的透皮吸收,同時(shí)水分的蒸發(fā)帶來(lái)清涼的感覺(jué),本實(shí)驗(yàn)通過(guò)在105℃下烘干巴布劑測(cè)失重的方法得到本品含水量大于54%,符合巴布劑的含水量要求。實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)乙醇可以降低交聯(lián)反應(yīng)的速度,因此有足夠的時(shí)間把巴布劑涂布于無(wú)紡布上,涂布完成后再烘去部分乙醇,然后過(guò)夜。鋁離子屬于常用的交聯(lián)劑,檸檬酸可以和鋁離子反應(yīng)形成環(huán)狀絡(luò)合物,因此可以調(diào)節(jié)鋁離子與卡波姆U10和聚丙烯酸鈉交聯(lián)的強(qiáng)度,使巴布劑基質(zhì)軟硬適中。評(píng)價(jià)巴布劑時(shí)一般希望巴布劑黏著力較大,而剝離強(qiáng)度較小,這樣巴布劑不僅對(duì)皮膚的追隨性好,而且在揭下巴布劑時(shí),皮膚不會(huì)有疼痛感,同時(shí)還要考慮巴布劑的外觀、延展性等因素。本研究綜合考慮以上幾方面因素,最終確定巴布劑的最佳配比,由此得到的巴布劑膏面光滑,黏性適中,經(jīng)志愿者試驗(yàn)貼于皮膚24h后不脫離,揭下時(shí)無(wú)痛感,也無(wú)基質(zhì)殘留。實(shí)驗(yàn)中由回歸方程計(jì)算得到的理論值與實(shí)測(cè)值相比發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)值和理論值擬合較好,因此可以用回歸方程來(lái)預(yù)測(cè)處方中的剝離強(qiáng)度和黏著力變化情況。巴布劑的工藝除與各處方用量有關(guān)外,在混合時(shí)的攪拌時(shí)間和攪拌速度以及烘制時(shí)間和溫度的影響也很重要。攪拌速度太快,容易使高分子基質(zhì)的分子鏈斷裂而降低巴布劑的黏性