硫酸依替米星不良反應(yīng)及安全性分析

硫酸依替米星不良反應(yīng)及安全性分析

氨基糖苷類抗生素已經(jīng)上市已有70多年的歷史。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，人們對(duì)氨基糖苷類抗生素的安全性也有了深刻的了解。這類抗生素的不良反應(yīng)主要包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用、變態(tài)反應(yīng)和其他不良反應(yīng)。依替米星作為第三代氨基糖苷類抗生素,與早期氨基糖苷類藥物相比,以上不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低。為研究硫酸依替米星臨床安全性情況,本文檢索2000~2012年硫酸依替米星相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行整合分析,探討其安全性。以下就依替米星不良反應(yīng)與其他同類抗生素進(jìn)行對(duì)照分析。1導(dǎo)致失機(jī)氨基糖苷類藥物成分會(huì)在耳內(nèi)蓄積,使感覺毛細(xì)胞發(fā)生永久性改變,從而造成失聰。此外它還會(huì)造成前庭和耳蝸神經(jīng)等內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的損傷,內(nèi)耳結(jié)構(gòu)不僅與聽力有關(guān),還與平衡感有著密切的關(guān)系,因而氨基糖苷類藥物常見的不良反應(yīng)還有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡失調(diào)。1.1依替米星耳毒性研究依替米星II期臨床試驗(yàn)耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9%,III期臨床試驗(yàn)耳毒性發(fā)生率為0.73%,從臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果看,依替米星耳毒性發(fā)生率較低,安全性較高。依替米星上市后,很多學(xué)者對(duì)依替米星耳毒性進(jìn)行臨床研究。選取例數(shù)大于300例的臨床研究,總結(jié)其耳毒性研究結(jié)果,詳見表1。以上研究可以發(fā)現(xiàn),依替米星耳毒性主要癥狀為頭暈、眩暈、耳鳴,發(fā)生率大多在1%以下,發(fā)生率較低。1.2耳毒性發(fā)生率依替米星與阿米卡星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示,依替米星組耳毒性發(fā)生率為1.54%(1/65),阿米卡星組為15.15%(10/66),可以看出依替米星耳毒性顯著低于阿米卡星。依替米星與奈替米星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示,依替米星組耳毒性發(fā)生率為1.89%(2/106),奈替米星組為3.77%(4/106),崔學(xué)軍曾對(duì)以上研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,依替米星組發(fā)生1例眩暈,發(fā)生率為1.25%(1/80);奈替米星組發(fā)生2例耳鳴,發(fā)生率為2.50%(2/80),由此可見在耳毒性方面依替米星略低于奈替米星,由于以上兩種試驗(yàn)數(shù)據(jù)量較小,結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。2腎毒性反應(yīng)氨基糖苷類藥物經(jīng)腎代謝,會(huì)在腎臟蓄積并損害腎小管上皮細(xì)胞,有明顯的腎毒性。同時(shí),在使用過程中會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、管形尿甚至無尿癥的腎毒性反應(yīng)。雖然氨基糖苷類藥物的腎毒性可逆,即停藥后腎功能會(huì)恢復(fù),但是藥物對(duì)腎臟的影響會(huì)減緩其經(jīng)腎的代謝和排泄,從而提高體內(nèi)藥物的含量,加劇藥物的腎毒性。2.1腎毒性發(fā)生率下降依替米星II期臨床試驗(yàn)?zāi)I毒性發(fā)生率為2.8%,稍高于奈替米星(2.0%),III期臨床試驗(yàn)?zāi)I毒性發(fā)生率下降到0.37%,隨著臨床試驗(yàn)例數(shù)的增多,腎毒性發(fā)生率有較大的下降。選取例數(shù)大于300例的臨床研究,其依替米星腎毒性研究結(jié)果,見表2。以上研究可以看出,依替米星腎毒性主要癥狀為BUN升高,Cr升高,UA升高,蛋白尿,尿素氮升高,尿中紅細(xì)胞,管型尿等。大樣本數(shù)據(jù)發(fā)生率多在1%以下,發(fā)生率較低。2.2替米星和奈替米星的安全性對(duì)照研究依替米星與阿米卡星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示,依替米星組未發(fā)現(xiàn)腎毒性反應(yīng),而阿米卡星組卻發(fā)現(xiàn)2例蛋白尿、管型尿等腎損害。較多學(xué)者對(duì)依替米星與奈替米星進(jìn)行安全性對(duì)照研究,其結(jié)果存在一定差異,但相差不大,例如在治療下呼吸道感染研究中,依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.22%(1/82),奈替米星組為2.44%(2/82);在治療細(xì)菌性感染多中心臨床試驗(yàn)中,依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.89%(2/106),奈替米星組為0.94%(1/106)。由此可以看出,依替米星腎毒性與奈替米星大致相當(dāng),而低于阿米卡星。3神經(jīng)透皮吸收的不良反應(yīng)氨基糖苷類藥物會(huì)與突觸前膜表面的鈣離子結(jié)合部位結(jié)合,阻止乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿是在突觸間傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的遞質(zhì),抑制這種物質(zhì)的釋放會(huì)阻礙神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)和肌肉之間的傳導(dǎo)。此類不良反應(yīng)嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生肌肉麻痹甚至呼吸暫停。依替米星上市后,較少有學(xué)者報(bào)道依替米星引起神經(jīng)肌肉阻滯作用的副作用,這說明依替米星在此方面具有較高的安全性。4氨基糖苷類藥物的使用變態(tài)反應(yīng)即通常的過敏反應(yīng),是各類藥物都會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。氨基糖苷類藥物多為微生物代謝產(chǎn)物提取物,變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率比合成藥物更高,使用時(shí)會(huì)發(fā)生皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱、剝脫性皮炎等癥狀,個(gè)別嚴(yán)重者會(huì)引起過敏性休克。4.1酸依替米星變態(tài)反應(yīng)為氨基糖苷類藥物較常見的不良反應(yīng),對(duì)硫酸依替米星,學(xué)者臨床試驗(yàn)記錄比較多的為皮疹。選取例數(shù)大于300例的臨床研究(見表3),結(jié)果顯示依替米星皮疹發(fā)生率大多在1%以下,發(fā)生率較低。4.2米星對(duì)figi分類較少有學(xué)者提及依替米星與阿米卡星關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的對(duì)比,而與奈替米星對(duì)比較多。李家泰、唐春蘭、崔學(xué)軍三人研究結(jié)果均顯示依替米星組皮疹發(fā)生率與奈替米星組相同,分別為0.94%、1.2%、1.25%。由此可以看出在變態(tài)反應(yīng)方面依替米星與奈替米星大致相當(dāng)。5氨酶型呈氨酶部分氨基糖苷類藥物可能引起肝損害,使轉(zhuǎn)氨酶升高,表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐,少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)黃疸,一旦停藥很快恢復(fù)正常;也可能引起多發(fā)性周圍神經(jīng)炎,但比較少見。5.1肝損害主要癥狀相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果在依替米星研究中,學(xué)者比較重視藥物是否對(duì)肝功能產(chǎn)生影響,對(duì)肝功能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),其中例數(shù)大于300例的臨床研究結(jié)果(見表4)顯示,依替米星肝損害主要癥狀表現(xiàn)為ALT升高。5.2alt與藥物代謝的對(duì)照研究依替米星與妥布霉素的對(duì)照試驗(yàn)中,依替米星組ALT升高率為1.22%(1/82),而妥布霉素組升高率為4.23%(3/71),依替米星肝損害發(fā)生率明顯低于妥布霉素。依替米星與頭孢呋辛的對(duì)照試驗(yàn)中,依替米星組ALT升高率為1.47%(2/136),頭孢呋辛組為7.46%(5/67),依替米星肝損害發(fā)生率也明顯低于頭孢呋辛。依替米星與奈替米星臨床對(duì)照研究顯示,兩者ALT升高率大致相當(dāng),均為3.12%(1/32)。通過以上研究可以看出,依替米星肝損害發(fā)生率顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛,與奈替米星大致相當(dāng)。5.3同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)也曾有學(xué)者在研究中報(bào)道惡心、嘔吐等不良反應(yīng),但與同類產(chǎn)品對(duì)比較少,在此僅列出總例數(shù)大于300的臨床試驗(yàn)結(jié)果(見表5)顯示,其發(fā)生率在0.23%~3.02%。6服刑人員的毒副反應(yīng)通過以上分析表明,依替米星的主要不良反應(yīng)為耳毒性(頭暈、眩暈、耳鳴),腎毒性(BUN升高、Cr升高、UA升高、蛋白尿、尿素氮升高、尿中紅細(xì)胞、管