復方替米沙坦片的制備及穩(wěn)定性考察

復方替米沙坦片的制備及穩(wěn)定性考察

復合米沙坦是由血管緊張素抗劑和氫氯仿米沙坦巴比坦和利尿劑氫氯仿吡啶組成的復合制劑。這是抗高血壓藥物的常用方法。替米沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥時可產生劑量相關性的相加作用,且不良反應小。本實驗通過篩選處方,制備出復方替米沙坦片(替米沙坦40mg,氫氯噻嗪12.5mg),并對其穩(wěn)定性進行了研究。單沖壓片機、培養(yǎng)基、儀器ZRS-6型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠);Agilent1100高效液相色譜儀及其色譜工作站(安捷倫公司);BP211D電子天平(北京賽多利斯);DP/30A單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限責任公司)。微晶纖維素(PH102,日本旭化成株式會社);硬脂酸鎂(湖州展望化學有限公司),乳糖(新西蘭乳糖公司);氫氧化鈉(食用,北京化學試劑公司);檸檬黃(食用,上海染料研究所有限公司);乙醇(食用,北京紅星);聚維酮K30(美國ISP公司);葡甲胺(藥用,西安力邦精細化工有限公司)。乙腈為色譜純,磷酸、磷酸二氫鉀為分析純,水為二次蒸餾水。替米沙坦(上海特化醫(yī)藥科技有限公司);氫氯噻嗪(湖州康全藥業(yè)有限公司)。方法和結果1維素、乳化、檸調整汁替米沙坦層:替米沙坦40g,氫氧化鈉4g,葡甲胺12g,微晶纖維素170g,乳糖30g,乙醇180mL,硬脂酸鎂1g,檸檬黃0.02g,水20mL。氫氯噻嗪層:氫氯噻嗪12.5g,微晶纖維素80g,乳糖30g,聚維酮(K30)2g,硬脂酸鎂1g。2制備工藝2.1膏體將檸檬黃溶于水中,攪拌溶解完全,備用。2.2替米沙坦鹽的制備將氫氧化鈉溶于乙醇中,加入替米沙坦、葡甲胺,于80℃水浴下攪拌使溶解至澄明。60℃減壓干燥得白色固體,粉碎,過100目篩,得替米沙坦鹽粉末。將檸檬黃溶液加入到微晶纖維素、乳糖的混合物料中,制軟材,20目篩制粒,60℃干燥4h,過40目篩整粒,加入替米沙坦鹽粉末、硬脂酸鎂,混勻,備用。2.3軟材的制備將氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、聚維酮混勻。加入乙醇制軟材,過20目制粒,60℃干燥1h。過18目篩整粒,加入硬脂酸鎂,混勻,備用。2.4壓塊將兩部分壓制成雙層片,沖模為橢圓型(11.5mm×6.2mm),硬度為70～90N·mm-2。2.5脆碎度測試試制3批樣品測試脆碎度,均無碎片,結果脆碎度減失重量分別為0.12%,0.13%,0.12%。3重量測定3.1流動相a/c液以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250mm×4.6mm,5μm);流動相為A液:乙腈-pH6.8磷酸鹽緩沖液(20:80);B液:乙腈-pH6.8磷酸鹽緩沖液(60∶40);梯度洗脫,0～20min,流動相B的體積分數(shù)從0%增加至100%;20～25min,流動相A的體積分數(shù)從0%增加至100%;檢測波長為225nm;柱溫為40℃。理論塔板數(shù)按替米沙坦峰和氫氯噻嗪峰計應均不低于2000。3.2替米沙坦和氫氯噻嗪對照品溶液的制備稱取處方量的空白輔料約280mg,置500mL量瓶中,加pH6.8磷酸鹽緩沖液適量,超聲5min,用pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,濾過。取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,另取替米沙坦和氫氯噻嗪的對照品各適量,用流動相A液溶解并稀釋制成每1mL中含替米沙坦40μg和含氫氯噻嗪12.5μg的溶液,取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結果表明采用高效液相色譜法測定時,空白輔料無干擾。3.3對照品溶液的制備對照品溶液的配制:分別稱取替米沙坦對照品約40mg和氫氯噻嗪對照品約12.5mg,精密稱定,置200mL量瓶中,加2μg·mL-1的氫氧化鈉乙醇液適量使溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2mL置10mL量瓶中,加流動相A液稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。供試品溶液的配制:取替米沙坦對照品約32,40,48mg,氫氯噻嗪對照品約10、12.5、15mg,精密稱定,分別置200mL量瓶中,加處方比例的輔料,加pH6.8磷酸鹽緩沖液適量,超聲5min,使替米沙坦和氫氯噻嗪溶解,加pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試品溶液。取對照品溶液和供試品溶液各10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算,即得。結果替米沙坦平均回收率為99.85%,RSD=0.79%;氫氯噻嗪平均回收率為99.37%,RSD=0.40%。3.4氫氯噻嗪回歸方程分別取替米沙坦對照品約40mg和氫氯噻嗪對照品約12.5mg,精密稱定,置200mL的量瓶中,加2μg·mL-1的氫氧化鈉乙醇液使溶解并稀釋至刻度,搖勻。移取0.5,1,2,3,5mL分別置10mL的量瓶中,用流動相A液稀釋至刻度,搖勻。取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以替米沙坦?jié)舛菴(μg·mL-1)和氫氯噻嗪濃度對峰面積A分別作線性回歸,結果表明替米沙坦在10～100μg·mL-1的濃度范圍內,氫氯噻嗪在3.125～31.25μg·mL-1的濃度范圍內,對照品濃度與峰面積呈線性關系,其回歸方程分別為:替米沙坦A=62.963C+37.97,r=0.9999;氫氯噻嗪A=67.052C+2.522,r=0.9999。3.5精密度測試取供試液,重復進樣5次,記錄色譜圖,RSD分別為0.4%和0.5%。3.6重復試驗制備5份供試液,分別進樣,記錄色譜圖,RSD分別為0.3%和0.4%。3.7色譜圖的測定取供試液,一份避光放置,另一份室內放置。分別在0,60,120,150,240,300min進樣,記錄色譜圖。替米沙坦在0～300min穩(wěn)定,氫氯噻嗪在避光條件下在0～150min內較穩(wěn)定。3.8替米沙坦標品、氫氯噻嗪的含量測定取本品20片,研細,精密稱取適量(約相當于替米沙坦40mg),置200mL量瓶中,加流動相A液適量,超聲使替米沙坦和氫氯噻嗪完全溶解,用流動相A液稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液2mL置10mL量瓶中,用流動相A液稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。另取替米沙坦對照品約40mg和氫氯噻嗪對照品約12.5mg,精密稱定,置200mL量瓶中,用2μg·mL-1的氫氧化鈉乙醇液適量使溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2mL置10mL量瓶中,用流動相A液稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。取對照品溶液和供試品溶液各10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,見圖1。按外標法以峰面積計算,即得。試制3批樣品(20020501,20020502,20020503)中的含量替米沙坦分別為標示量的100.1%,99.7%,100.3%;氫氯噻嗪的含量分別為標示量的99.8%,101.2%和100.5%。4樣品的測定取自制(模擬市售雙鋁包裝)樣品3批,于加速試驗[(40±2)℃,RH(70±5)%]、長期試驗[25℃,RH(60±5)%]條件下放樣,分別于0,1,2,3,6月取樣,觀察其外觀性狀,均為雙層片,一層黃色、一層白色。按上述方法測定樣品中含量(%)。加速試驗結果統(tǒng)計結果表明降解百分數(shù)在放置6個月時均小于1.0%,因此有效期可暫定為2年,結果見表1。替米沙坦-氫氯噻嗪的反應復方替米沙坦片療效好,臨床應用廣泛,故其穩(wěn)定性的提高具有較重要的實用價值。本實驗利用雙層片制片工藝,有效地延長了制劑的貯藏期。此制劑經(jīng)壓片過程考察和加速穩(wěn)定試驗,證實其實際操作性強,穩(wěn)定性好。因